Hippocampale Netzwerke für verschiedene Gamma Schwingungen

Das Nervensystem integriert unterschiedliche externe und interne Informationen um anpassungsfähiges Verhalten zu ermöglichen. Dies stellt die hierarchisch organisierten neuronalen Netzwerke vordie Herausforderung, neue Repräsentationenfür die unterschiedlichen Aktivitätsmuster der zusammenlaufenden Informationen zu erstellen. Neuronale Oszillationen sind ein Mechanismus der zur Bewältigung dieser Aufgabe beiträgt, indem die Empfänglichkeit der einzelnen Neuronen synchron verändert und dadurch dynamisch kontrolliert werden kann. Bestimmte Gamma-Schwingungen im mittlerem, langsamem und schnellem Frequenzbereich werden insbesondere im CA1 Areal des dorsalen Hippocampus mit der Organisation des Informationsflusses in Verbindung gebracht. Diese Schwingungen regulieren den Einfluss des konvergierenden Hippocampus-internen und -externen Informationseingangs auf die Aktivität der Pyramidenzellen. In diesem Projekt werden wir die Mechanismen der Gamma Oszillationen im dorsalen CA1 Hippocampus der Maus auf der Zell- und Netzwerkebene erforschen. Wir werden die Beteiligung der zwei externen Hauptzugänge des CA1 Areals (Nervenbahnen aus dem Medialen und Lateralen Entorhinalem Cortex) erforschen, indem wir diese Verbindungen chemogenetisch hemmen. In anderen Experimenten werden wir die Aktionspotentiale von mit der juxtazellulären Methode identifizierten axo-axonischen Zellen im CA1 Areal ableiten, und analysieren die Koppelung dieser Aktionspotentiale mit den Gamma-Schwingungen sowie deren Auswirkungen auf mehrere CA1 Pyramidenzellen, die mit nahgelegene Elektroden abgeleitet werden. Mit dieser komplexen Herangehensweise können wir die Funktion von axo-axonischen Zellen bei der Übertragung der Gamma-Schwingungen auf die Ausgabenetzwerke der CA1 Pyramidenzellen bestimmen. Wir werden unterschiedliche Gamma-Schwingen während zwei verschiedener Verhaltensexperimente ableiten, um herauszufinden wie die Schwingungen mit der neuronalen Kommunikation zusammenhängen. Die zwei Verhaltensaufgaben benötigen eine unterschiedliche Aktivierung der Hippocampalen Eingangsnetzwerke die idiothetic und allothetic Informationen verarbeiten und führen dadurch möglicherweise zu einer verhaltensabhängigen Reorganisation der Gamma-Schwingungen. In diesem Projekt vereinen wir die Ableitung von Gamma-Schwingungen mit juxtazellulären Ableitungen von identifizierten Zellen, selektiver chemogenetischer Hemmung von bestimmten Eingangsnervenbahnen und verschiedenen Verhaltensexperimenten, um die neuronalen Netzwerke der Eingangs-selektiven Informationsverarbeitung der verschiedenen Gamma-Schwingungen im dorsalen CA1 Areal zu verstehen. Möglicherweise erschließen sich dadurch wichtige Prinzipien der Informationsverarbeitung wodurch neue Konzepte über die Funktion des Hippocampus bei Gesunden und Kranken erarbeitet werden könnten.

Die Kommunikation zwischen und innerhalb neuronaler Netzwerke erfolgt über erregende und hemmende synaptische Kontakte. Weitreichende Verbindungen zwischen Gehirnbereichen werden durch Faserbahnen vermittelt, von denen viele eine beträchtliche Konvergenz aufweisen und zusammen eine komplizierte Konnektivitätsmatrix bilden, die als Konnektom bezeichnet wird. Die Konvergenz innerhalb des Konnektoms ermöglicht eine kombinatorische Verarbeitung, indem es neuronalen Schaltkreisen ermöglicht wird, Informationen aus mehreren unterschiedlichen Quellen zu integrieren und zu synthetisieren. Um jedoch einen adäquaten Betrieb zu erreichen und unerwünschte Interferenzen zu vermeiden, erfordern solche konvergenten Netzwerke auch eine adaptive und dynamische Regulierung von interagierenden Eingangskanälen und lokalen Schaltungen. Im CA1-Bereich des Hippocampus laufen zwei Bahnen, die Gedächtnisspuren (aus dem CA3-Bereich) und Informationen über aktuelle sensorische Erfahrungen (aus dem entorhinalen Cortex) transportieren, auf einzelnen Pyramidenzellen zusammen. Diese Eingaben und lokalen Schaltungsoperationen des CA1-Bereichs werden von drei unterschiedlichen Gammafrequenzen (langsam, mittel bzw. schnell) getragen, die zusammen mit der langsameren Theta-Oszillation den zeitlichen Rahmen für die Koordinierung der Integration und Trennung von Informationen von verschiedenen distalen und lokalen bilden Quellen. In diesem Projekt wollten wir verstehen, wie lokale inhibitorische Zellen im CA1-Bereich zum Ausgleich des Informationsflusses aus verschiedenen Quellen beitragen. Wir fanden eine kleine Subpopulation von GABAergen CA1-Zellen, deren Spike-Timing der zeitlichen Dynamik des kortikalen Eingangswegs (mittlere Gamma-Oszillation) mit bemerkenswerter Selektivität und hoher Genauigkeit folgte, was darauf hindeutet, dass sie an der Koordinierung des Informationsflusses außerhalb des Hippocampus beteiligt sind. Durch die Markierung einer Untergruppe dieser Population mit Neurobiotin unter Verwendung der juxtazellulären Methode für die post-hoc-histologische Analyse stellten wir fest, dass ihre Eingangs- und dichten Ausgangsprozesse (dendritische und axonale Verzweigungen) genau auf die Terminationszone der kortikalen Fasern in der distalen dendritischen Schicht ausgerichtet waren (Stratum lacunosum-moleculare). Dies, zusammen mit ihrem Proteinexpressionsmuster, identifizierte diese Zellen als Neurogliaform-Zellen, einen Zelltyp, der eine verlängerte Hemmung in dendritischen Prozessen produziert. Insgesamt wurde das Spike-Timing von Pyramidenzellen und anderen GABAergen Zellen des CA1-Bereichs schwach durch mittlere Gamma-Oszillationen moduliert, was auf einen begrenzten, aber nachweisbaren Beitrag von extrahippocampalen Eingängen zum exzitatorischen synaptischen Antrieb des CA1-Netzwerks hindeutet. Auffallenderweise wurde diese Abstimmung nach der Entladung der Neurogliaform-Zellen nicht mehr nachweisbar, was auf eine sofortige Trennung des CA1-Netzwerks von der extrahippocampalen Erregung hindeutet. Unsere Entdeckung identifiziert die inhibitorischen Neurogliaform-Zellen als Schlüsselakteure bei der Koordination koaktiver afferenter Informationsströme zu neuronalen Schaltkreisen. Im Gegensatz zu anderen GABAergen Zellen, die Synchronität in neuronalen Schaltkreisen anweisen, unterrechen Neurogliaform-Zellen selektiv und dynamisch solcher Synchronitäten, was sofortige Verschiebungen der Erregungsquellen ermöglicht. Daher können Neurogliaform-Zellen ein zuvor nicht identifiziertes Ziel bei Erkrankungen darstellen, die eine fehlerhafte Koordination der Informationsübertragung zwischen neuronalen Schaltkreisen beinhalten, wie z. B. Schizophrenie oder Autismus-Spektrum-Störung.