Nucleo-Zytoskelett und Endothelalterung in Progeria

Das Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom (HGPS) wird durch eine Mutation im Lamin A-Gen verursacht. Lamin A ist ein essentieller Bestandteil der Kernhülle in Säugetierzellen, was durch 15 verschiedene Krankheiten und diese verursachenden über 500 charakterisierte Mutationen in diesem Gen belegt ist. Die HPGS-Mutation resultiert in einem strukturell und funktionell verändertem Protein, dem Progerin. Betroffene zeigen Symptome, die in vielerlei Hinsicht mit einer vorzeitigen Alterung vergleichbar sind, wie etwa eine ausgeprägte Neigung zu Entwicklung von Atherosklerose, Haarausfall, Kleinwuchs, Verlust des Unterhaut-Fettgewebes und Osteoporose. HGPS-Patienten sterben zumeist aufgrund kardiovaskulärer Probleme schon in jugendlichem Alter. Das Ziel dieser Studie ist die Untersuchung der molekularen Vorgänge, die mit der Progerin-induzierten kardiovaskulären Alterung und Veränderungen in den Endothelzellen verbunden sind. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zu dieser verherrenden Krankheit führen, wird auch eine bessere Einsicht in normale Alterungsprozesse geben. Dazu haben wir genetisch modifizierte Mäuse (Prog- Tg) hergestellt, die Progerin ausschließlich in Endothelien bilden. Diese Mäuse bilden HPGS in wesentlichen Punkten ab: Kleinwuchs, vermehrte Kollagenablagerungen, linke ventrikuläre Hypertrophie einhergehend mit erhöhten Hypertrophiemarkern, sowie vorzeitiger Tod. Auf molekularer Ebene zeigen unsere Daten, dass in Endothelzellen mit Progerin die Verbindungen des Kerns mit zellularen Proteinfilamentnetzwerken gestört sind und eine verstärkte Aktivierung mehrere pro-atherogene Vorgänge aufweisen. Kern unserer Hypothese ist, dass Progerin im Zentrum dieser pro-atherogenen Geschehnisse steht, die zur zellulären Alterung und zur Sekretion von Vasokonstriktoren und Alterungsfaktoren führt. Diese Mechanismen sollen im Rahmen des Projekts detailliert charakterisiert und aufgeklärt werden. Des Weiteren untersucht werden, inwiefern die kompromitierte Anbindung des Kerns an das Zellskelett einen Einfluss auf die veränderte Zellantwort dieser Zellen auf mechanische Signale von außen ausübt, und somit für die vermehrte Sekretion von Vasokonstriktoren und Alterungsfaktoren in den Prog-Tg Mäusen bewirkt. Eine Verbindung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen mit der Pathologie von HPGS soll durch die Untersuchung des Mausphänotyps hergestellt werden, vor allem in Bezug auf die arteriellen Verengungen. Die Ergebnisse dieser Studie sollen tiefergehende Einblicke in die Mechanismen der normalen vaskulären Alterung, insbesondere Atherosklerose, verschaffen. Sie haben das Potential, Ansatzpunkte für die therapeutische Behandlungen und vor allem auch Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zu liefern, und somit unser kardiovaskuläres System faltenfrei zu erhalten.