Charakterisierung des Immunogenoms in Altweltkamelen

Kamele sind wichtige Nutztiere in Regionen mit zunehmender Desertifikation. Sie sind extrem gut an die harschen Bedingungen in kalten und heißen Wüsten angepasst und resistent gegenüber Infektionskrankheiten, die gefährlich für andere Haustiere sind. Einige Infektionen sind jedoch relevant für die menschliche Gesundheit, wie zum Beispiel MERS (Middle East Respiratory Syndrome) Coronavirus, für das Dromedare ein mögliches Reservoir darstellen. Trotz seiner funktionalen Bedeutung ist sehr wenig über das Immungenom von Kameliden bekannt. Es gibt drei Arten der Altweltkamele (Camelus dromedarius, Camelus bactrianus, Camelus ferus), die in sehr unterschiedlichen geographischen Regionen beheimatet und somit verschiedensten Umwelteinflüssen und Krankheitserregern ausgesetzt sind. Daher bietet diese Tierart einzigartige Möglichkeiten, um die Mechanismen evolutionärer Anpassung (Adaptation) und natürlicher Selektion des Immungenoms zu untersuchen. Gene, die verantwortlich für die Immunabwehr sind, umfassen ungefähr 5% des Säugetiergenoms. Sie stellen ein ausgezeichnetes Modell dar, um evolutionäre Mechanismen unter dem Einfluss von Pathogenen zu untersuchen. Der Histokompatibilitätskomplex (MHC) und die natürlichen Killerzellrezeptoren (NKR) gehören zu meist untersuchten genomischen Regionen, die unter starker, natürlicher Selektion stehen. Das Ziel dieses Projektes ist es den Aufbau und die Vielfalt, die Evolution und Selektion von Immungenen im Erbgut der Altweltkamele zu untersuchen. Insbesondere interessant sind die genomischen Regionen der natürlichen Killerzellrezeptoren und deren Liganden im MHC I, sowie des MHC II. Anhand von genomischen Analysen, Re-sequenzierung und Expressionstudien spezieller Gene (NKR, MHC) wollen wir die Effekte positiver Selektion auf das Immungenom feststellen. Die genetische Differenzierung von Hauskamelpopulationen in neutralen versus selektierten Markern wird Rückschlüsse über den Domestikationsprozess erlauben. Darüber hinaus werden uns Analysen historischer Proben von früh-domestizierten und ausgestorbenen (wilden) Dromedaren wichtige Hinweise auf Selektionsdruck in Immungenen liefern. Die Charakterisierung des Immunogenoms und dessen Evolution wird zu unserem Verständnis der Wirt-Pathogen Wechselwirkungen sowie von Krankheitsmechanismen beitragen. Die Definition von Immungenen, die während der Domestikation selektiert wurden, könnte wichtige Informationen für die weitere Zucht von Kamelen liefern. Dies wird weitreichende sozioökonomische Auswirkungen auf den stetig steigenden Milch- und Fleischsektor in ariden Regionen haben.

Dromedare und Trampeltiere sind wichtige Nutztiere in Regionen mit zunehmender Desertifikation. Sie sind extrem gut an die harschen Bedingungen in kalten und heißen Wüsten angepasst und resistent gegenüber Infektionskrankheiten, die gefährlich für andere Haustiere sind. Einige Infektionen sind jedoch relevant für die menschliche Gesundheit, wie zum Beispiel MERS (Middle East Respiratory Syndrome) Coronavirus oder Crimean-Congo Hemorraghic Fever (CCHFV), für die Dromedare ein mögliches Reservoir darstellen. Trotz seiner funktionalen Bedeutung ist sehr wenig über das Immungenom von Kameliden bekannt. Kamele präsentieren eine modifizierte Form von Einzeldomänen-Schwerketten-Antikörpern (IgG), die nicht mit leichten Ketten assoziieren, während sie frei mit Antigenen interagieren können. Diese neutralisierenden nanobodies können die Rezeptorbindungsdomäne des SARS-CoV-2-Spike-Proteins blockieren und könnten somit eine wirksame Behandlung gegen COVID-19 unterstützen. Gene, die verantwortlich für die Immunabwehr sind, umfassen ungefähr 5% des Säugetiergenoms. Sie stellen ein ausgezeichnetes Modell dar, um evolutionäre Mechanismen unter dem Einfluss von Pathogenen zu untersuchen. Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) und die natürlichen Killerzellrezeptoren (NKR) gehören zu den meist untersuchten genomischen Regionen, die unter starker, natürlicher Selektion stehen. In diesem Projekt kombinierten wir die Analyse von verbesserten Referenzgenomen mit der Sequenzierung ausgewählter Immungene in Altweltkamelen. Damit erarbeiteten wir einen umfassenden Überblick über die Organisation, Diversität und evolutionäre Beziehung von komplexen immungenomischen Regionen, wie dem MHC, dem Leukozytenrezeptorkomplex (LRC) und dem natürlichen Killerkomplex (NKC). Wir konnten zeigen, dass die gesamte genomische Struktur dieser komplexen Regionen eher der Organisation von MHC, LRC und NKC bei Schweinen als der von Rindern ähnlich ist. Wir untersuchten auch Dromedare, die mit MERS-CoV und CCHFV infiziert/nicht infiziert waren. Für beide Zoonose entdeckten wir Kandidatengene mit wichtigen Funktionen in der adaptiven und angeborenen Immunantwort und in Zilien, die die Atemwege bedecken. Einige dieser Gene wurden bereits beim Menschen mit SARS-CoV-1/-2 in Verbindung gebracht, andere spielen eine wichtige Rolle bei der Bewegung der Bronchialschleimhaut, der Abwehr von Virusinfektionen oder der Stimulierung natürlicher Killerzellen. Mit der Charakterisierung des Immungenoms und seiner Evolution tragen wir zum Verständnis von Wirt - Pathogen - Interaktionen bei. Dies ist äußerst wichtig für den wachsenden Kamelmilch und -fleisch Sektor in (semi-)ariden Ländern, und kann erhebliche sozioökonomische Auswirkungen haben. Unser Projekt hat außerdem eine direkte Relevanz für die menschliche Gesundheit, da Dromedare ein wichtiges Reservoir für Zoonosen sein können.