Rolle der Papillomvirus Infektion in der Hautkarzinogenese

Nicht-melanozytäre Hautkarzinome, wie beispielsweise das Plattenepithelkarzinom (SCC), stellen eine der häufigsten Krebsarten beim Menschen dar. Der wichtigste Risikofaktor ist die UV-Exposition. Abgesehen davon gibt es zahlreiche Hinweise für eine Infektion mit kutanen (Haut-) humanen Papillomviren des Genus beta (beta-HPV) als ursächlichen Ko-Faktor in der Entstehung von Hautkarzinomen, vor allem bei immunsupprimierten Transplantatempfängern, aber auch bei immunkompetenten Individuen. Ein eindeutiger Beweis fehlt bisher jedoch. Vor kurzem konnten wir ein neues Mausmodel für Papillomvirus (PV)-Erkrankungen etablieren, in dem Mus musculus papillomavirus 1 (MmuPV1) nach experimenteller Übertragung eine transiente Hautinfektion in immunkompetenten und die Entstehung von Hautpapillomen in immunsupprimierten Labormäusen verursacht. Diese Eigenschaften erinnern an natürliche Infektionen mit beta-HPV bei Menschen, die generell bei immunkompetenten Individuen asymptomatisch verlaufen und bei immunsupprimierten Patienten die Entstehung von Hautläsionen verursachen. Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Rolle einer Infektion mit kutanen PV in der Hautkarzinogenese unter Zuhilfenahme dieses neuen Mausmodells. Dieses wird in immunkompetenten und immunsupprimierten Labormäusen evaluiert, sowohl mit als auch ohne UV-Bestrahlung. Die Resultate werden zeigen, ob eine PV Infektion alleine in der Lage ist Hautkarzinome zu verursachen oder ob eine zusätzliche UV Exposition notwendig ist. Außerdem werden wir die noch immer unbekannten biologischen Funktionen einzelner MmuPV1 Gene untersuchen und deren Fähigkeit eine maligne Entartung hervorzurufen bestimmen. Um festzustellen, über welche Mechanismen diese viralen Gene funktionieren, wird die Interaktion der viralen Gene E6 und E7 mit den Tumorsuppressorgenen p53 und pRb, die Fähigkeit der E6/E7 Gene den physiologischen Zelltod zu verhindern oder die Zellvermehrung zu steigern untersucht und evaluiert, ob dieses Virus in der Lage ist, die Reparatur von DNA Schäden, wie sie zB. nach UV Exposition auftreten, zu verhindern. Alle in vivo Resultate werden in vitro mittels Infektion von kultivierten Maus-Keratinozyten bestätigt und genauer erforscht. Eine erhöhte Inzidenz von Hauttumoren wird als Nebenwirkung einer BRAF Inhibitor-Therapie bei Menschen beobachtet. Wir werden untersuchen, ob MmuPV1 dazu beiträgt und den Effekt einer MmuPV1 Infektion in mit BRAF Inhibition behandelten Labormäusen und Maus-Keratinozyten bestimmen. Die Resultate dieses Projektes können schließlich den langersehnten experimentellen Beweis für oder gegen eine kausale Rolle kutaner PV in der Entstehung von Hautkarzinomen erbringen. Im Falle einer karzinogenen Rolle dieser Viren könnten die Überwachung, Prophylaxe und/oder Therapie für Hautkarzinome bei immunsupprimierten und immunkompetenten Menschen optimiert bzw. neu etabliert werden. Dies könnte zu besseren Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten für betroffene Patienten führen.

Eine Infektion mit Papillomviren kann gutartige Warzen (Papillome) an der Haut und Schleimhaut von Mensch und Tier verursachen. Des Weiteren können bestimmte Hochrisiko humane Papillomviren (HPV) auch zur Entstehung epithelialer Malignome, insbesondere Karzinome des Anogenitaltrakts sowie Kopf- und Halskarzinome, führen. Bei genetisch prädisponierten Personen verursachen bestimmte kutane HPV der Gattung Beta (beta-HPV) Plattenepithelkarzinome der Haut. Zudem gibt es zunehmend epidemiologische und experimentelle Daten, dass diese kutanen beta-HPV als Co-Faktor an der Pathogenese der Plattenepithelkarzinome bei immunsupprimierten Menschen und möglicherweise bei Patienten, die zielgerichteten Therapien wie BRAF Inhibitoren erhalten, beteiligt sind. Der definitive Beweis hierfür ist allerdings noch ausständig. Mit Hilfe des murinen Papillomavirus Typ 1 (MmuPV1) Modells für Hautinfektionen haben wir ein MmuPV1-induziertes Mausmodell für Hautkrebs entwickelt und charakterisiert. Hierbei verursachte die MmuPV1-Infektion der Haut die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen, während nicht infizierte Mäuse keine Karzinome entwickelten. Die wichtige Rolle des Immunsystems in der Hautkarzinogenese wurde experimentell insofern bestätigt, da nur immunsupprimierte, nicht aber immunkompetente Mäuse Plattenepithelkarzinome an der Haut entwickelten. Wichtig ist, dass wir in unserem Modell zeigen konnten, dass der Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Hautkrebs, das UV-Licht, für das Krebswachstum entbehrlich war, da die Plattenepithelkarzinome in den Mäusen auch ohne UV-Bestrahlung entstanden. Unser Modell bestätigte darüber hinaus den für die PV-induzierte Hautkrebsentstehung vorgeschlagenen "Hit-and-Run-Mechanismus". Unser MmuPV1-induzierte Hautkrebsmodell eröffnet Möglichkeiten für zukünftige Untersuchungen zur viralen Beteiligung, Pathogenese und Krebsüberwachung mit dem Ziel, die hohe Inzidenz von Hautkrebs bei immunsupprimierten Personen besser zu verstehen und zu kontrollieren. Darüber hinaus untersuchten wir die Fähigkeit des Cathelicidin-related antimicrobial Peptids (CRAMP), das zur Familie der antimikrobiellen Peptide der Wirtsabwehr, den Cathelicidinen, gehört, eine MmuPV1-Hautinfektion bei Mäusen zu verhindern. Wir konnten zeigen, dass Mäuse, denen CRAMP in ihrer Haut und in den Immunzellen fehlt, nach einer Infektion mit MmuPV1 und einer begleitenden Immunsuppression durchwegs große Papillome auf der Haut entwickelten. Im Gegensatz dazu schützte das Vorhandensein von CRAMP die Kontrollmäuse vor der Entstehung der Hautpapillome. Der CRAMP-vermittelte Schutz gegen eine MmuPV1-Hautinfektion und die damit verbundene Papillomentstehung wurde hauptsächlich über einer Modulation des Immunsystems des Wirts erreicht. Daher weist unsere Studie auf Cathelicidine als mögliche Angriffspunkte für zukünftige prophylaktische und therapeutische Strategien gegen eine Papillomvirusinfektion hin.