Bilirubin in der Entwicklung von Dickdarmkrebs und Herz-Kreislauferkrankungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen (KHK) sind global gesehen die häufigsten chronischen Erkran- kungen gefolgt von Krebs. Dickdarmkrebs (DK) ist die dritt-häufigste Krebsursache und viert- häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Ein Anstieg an DK-Erkrankungen um bis zu 60% bis 2030 wird prognostiziert, was etwa 2,2 Millionen Fälle und etwa 1,1 Millionen Todes- fälle durch DK bedeuten würde. Klassische Risikofaktoren für KHK und DK betreffen den Le- bensstil mit einer typisch westlichen Ernährungsweise, die reich an tierischen Produkten ist, Rauchen oder zu wenig Bewegung. Gallenfarbstoffe sind natürlich vorkommende Verbindungen, die täglich im menschlichen Kör- per gebildet werden. Die wichtigsten Verbindungen sind Bilirubin und Biliverdin, beide sind sehr intensiv gefärbt und gut sichtbar in der Haut bei Gelbsucht (Bilirubin) und bei blauen Fle- cken (grün: Biliverdin; gelb: Bilirubin). Früher schrieb man den Gallenfarbstoffen keine bis so- gar negative Wirkungen zu. Heute weiß man, dass sie äußerst positive Effekte auf den Orga- nismus ausüben können. In Studien zu ihren Wirkmechanismen konnten wir bereits zeigen dass sie gegenüber lebensmittelnahen und chemischen Mutagenen schützende und antimu- tagene Effekte aufweisen. In einer humanen Fall-Kontroll-Studie zeigten Personen mit einem leicht erhöhten Bilirubinspiegel im Blut (auch Gilberts Syndrom genannt, 5-19% iges Auftre- ten in der Bevölkerung) gegenüber Kontrollpersonen bessere Fettstoffwechselwerte (mit ge- ringeren Konzentrationen an Risikofaktoren wie z.B. Gesamt- und LDL-Cholesterin oder Trig- lyceride), waren schlanker und zeigten geringere Entzündungsmediatoren. Vor allem in älte- ren Personen waren die Schutzeffekte stärker ausgeprägt. Der Zusammenhang DK sowie KHK-Risikofaktoren (wie z.B. der Lipidstoffwechsel oder die Körperzusammensetzung) und Bilirubin unter Einbeziehung der Daten von großen prospekti- ven Studien ist noch weitgehend unerforscht. Das vorliegende Projekt soll diese Lücke schließen mit der Möglichkeit auf 3 große internatio- nale prospektive Studien (EPIC: European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; UK Biobank and GECCO: the Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium) zugreifen zu können. Damit sollten grundlegende Fragen zum Zusammenhang von DK, KHK sowie der Ge- samtsterblichkeit mit dem Bilirubinstoffwechsel unter Einbeziehung von mehr als 35.000 Per- sonen untersucht werden. Damit ist diese Studie international die umfassendste vor allem was DK betrifft. In weiterer Folge werden wir bereits vorhandene genetische Datensätze, die stark mit dem Bilirubinstoff- wechsel zusammenhängen mit den beschriebenen Endpunkten und deren Risikofaktoren kor- relieren. Durch diesen umfassenden Ansatz soll die Rolle von erhöhtem Bilirubin im Blut bei der Ent- wicklung von wichtigen chronischen Erkrankungen besser verstanden werden und ein neuer pre-klinischer Marker etabliert werden. Ein spezifischer Fokus wird auf Geschlechts- und Al- terseffekten liegen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind global gesehen die häufigsten chronischen Erkrankungen gefolgt von Krebs. Dickdarmkrebs ist die dritt-häufigste Krebsursache und viert-häufigste Todesursache bei Krebserkran-kungen. Gallenfarbstoffe sind natürlich vorkommende Verbindungen, die täglich im menschlichen Körper gebildet werden. Die wichtigsten Verbindungen sind Bilirubin und Biliverdin, beide sind sehr intensiv gefärbt und gut sichtbar in der Haut bei Gelbsucht (Bilirubin) sowie bei blauen Flecken (grün: Biliverdin; gelb: Bilirubin). Früher schrieb man den Gallenfarbstoffen keine bis sogar negative Wirkungen zu. Heute weiß man, dass vor allem Bilirubin äußerst positive Effekte auf den Organismus ausüben kann. Das vorliegende Projekt untersuchte ob es Zusammenhänge zwischen leicht erhöhten Bilirubinspiegeln und Dickdarmkrebs gibt. Dazu wurden Daten aus mehreren großen internationalen Studien (EPIC: European Pro-spective Investigation into Cancer and Nutrition; UK Biobank, GECCO: the Genetics and Epidemiology of Colo-rectal Cancer Consortium; CCFR: Colon Cancer Family Registry CCFR, CORECT: Colorectal Transdisciplinary study, KORA: Prospective Cooperative Health Research in the Region of Augsburg Study) ausgewertet. Zum einen wurde der Bilirubinspiegel im Blut von 1386 Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten und 1386 gematchten Kontrollen (Alter und Geschlecht) analysiert. Zum anderen wurde eine Mendelsche Randomisie-rungsstudie bei 52,775 Personen mit Dickdarmkrebs und 45,940 Kontrollen gemacht. Dabei wurden 115 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) berücksichtigt, die mit einem erhöhten Bilirubinspiegel assoziiert sind. Die Ergebnisse zeigen, dass bei Männern ein leicht erhöhter Bilirubinspiegel mit einem leicht erhöhten Dick-darmkrebsrisiko assoziiert ist, bei Frauen dieses jedoch gesenkt wird. Daten einer Mendelsche Randomisierungsstudie der UK Biobank zeigen, das leicht erhöhte Bilirubinspiegel (gennetisch) das Risiko für Lungenkrebs und das Hodgkin-Lymphom reduziert, jenes für Brustkrebs aber erhöht. Der Schutz eines erhöhten Bilirubinspiegels vor Herz-Kreislauferkrankungen ist auf mehrere Faktoren zurückzu-führen wie ein reduzierter Cholesterinspiegel, oxidative Veränderungen von Lipiden und Protein oder dem er-niedrigten Blutdruck. Zusätzlich dürfte auch ein Schutz vor einer Aktivierung der Thrombozyten gegeben sein. Zudem konnten wir zeigen, dass die Fetteinlagerung in Skelettmuskelzellen sowie Leberzellen reduziert wird durch Bilirubin, was auf einen weiteren schützenden Mechanismus im Fettstoffwechsel hindeutet.