Ein pleiotroper Regulator des Sekundärmetabolismus

Pilze sind für die Herstellung von vielen Naturstoffen und so auch für die Produktion von Sekundärmetaboliten verantwortlich. Die Diversität dieser Substanzen resultiert einerseits aus einer großen Vielzahl von Pilzspezies sowie unterschiedlichster Biosynthesewege für deren Produktion. In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche dieser Produkte identifiziert und viele davon werden heute von der Biotech- und Pharmaindustrie genutzt. Nichtdestotrotz ist die große Mehrzahl dieser Naturstoffgruppe noch unbekannt und harrt ihrer Entdeckung. Zwei Hauptherausforderungen begrenzen den Zugang zu neuen Verbindungen: i) das Unvermögen, diverse Produzenten von Sekundärmetaboliten im Labor zu kultivieren, und ii) die Tatsache, dass ein Großteil der Sekundärmetabolismus bezogenen Biosynthesegene und Gencluster unter Standardlaborbedingungen stumm sind, also nicht abgelesen werden. Um diese Hindernisse zu überwinden werden viele Strategien, einschließlich jener der Identifikation und Manipulation von pleiotropen Regulatoren des Sekundärstoffwechsels, verfolgt. Die Antragsteller und deren Teams haben vor kurzem einen Transkriptionsfaktor isoliert und vorcharakterisiert, der als pleiotroper, negativer Regulator der Sekundärmetaboliten Biosynthese fungiert. Erste Ergebnisse verdeutlichen, seine Schlüsselrolle in der Sekundärmetabolitenproduktion im filamentösen Pilz Trichoderma reesei. Dieser in trans agierende Faktor ist aber auch in einer Vielzahl von biotechnologisch und landwirtschaftlich relevanten Pilzspezies zu finden. Basierend auf diesen Ergebnissen werden im Projekt folgende Untersuchungen durchgeführt: i) Aufklärung des Regulons dieses Faktors in T. reesei ii) Analysieren seiner regulatorischen Funktion im Biokontrolle aktiven Pilz T. atroviride, den pflanzenpathogenen Pilzen Fusarium graminearum und F. fujikuroi und dem pharmakologisch genutzten Pilz Claviceps purpurea, iii) Untersuchung der molekularen Mechanismen über welche er seine regulatorische Funktion in T. reesei ausübt.

Der pilzliche Sekundärstoffwechsel ist eine riesige, unerschlossene Quelle für verschiedene Verbindungen mit hohem Anwendungspotential wie z.B. Pharmazeutika oder Pigmente. Bemerkenswerterweise sind die meisten Gene, die für die Produktion dieser sekundären Metaboliten verantwortlich sind, unter Standard-Laborbedingungen stumm. Das Projekt Resme zielte darauf ab, neue Strategien und Methoden zu entwickeln, um diese Gene zu aktivieren und neue Sekundärmetaboliten zu erkennen. Zu diesem Zweck verfolgten wir einige parallele Strategien. Zunächst untersuchten wir die Rolle und Funktionsweise eines neuartigen globalen Regulators des Sekundärstoffwechsels namens Xpp1. Als nächstes aktivierten wir stumme Gene direkt durch einen gezielten Überexpressionsansatz, was zur Entdeckung von zwei neuen sekundären Metaboliten mit antimykotischen Eigenschaften führte. Darüber hinaus haben wir vier neue bioinformatische Methoden mit dem Ziel entwickelt, die Vorhersage und Identifizierung von SMs zu verbessern. Insbesondere war Resme auch der Nährboden für mehrere Folgeprojekte. Wir konnten basierend auf den Ergebnissen von Resme Fördermittel für 3 einzelne Forschungsprojekte akquirieren und starteten ein PhD-Programm mit 10 voll finanzierten Stellen an der TU Wien.