Die Pathologie des Michelin Syndroms

Dieser Antrag behandelt den seltenen genetischen Defekt Michelin-Reifen- Baby-Syndrom. Betroffene Patienten leiden an einer Reihe von Symptomen, wie intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, ein flaches Gesicht, kleines Gehirn, Kleinwuchs und untypische Hautfalten. Aufgrund dieser charakteristischen Hautfalten wurde diese Krankheit circumferential skin creases Kunze type (CSC-KT) benannt. Die Ursache für diese Erkrankung war bis vor kurzem unbekannt, wir konnten jedoch in Zusammenarbeit mit einer Gruppe in Belgien zeigen, dass sie durch genetische Mutationen in zwei verschiedenen Genen namens EB2 und TUBB5 verursacht wird. Diese Gene codieren Proteine, die im Mikrotubuli-Zytoskelett der Zelle eine entscheidende Rolle spielen. Mikrotubuli formen das zelleigene Gerüst und sind sowohl für die Trennung der Chromosomen während der Zellteilung als auch für die Zellmigration essenziell. Unser Ziel in dieser Studie ist es zu ergründen, wie Mutationen in EB2 oder TUBB5 das Michelin-Reifen-Baby-Syndrom verursachen. Im ersten Schritt werden wir bestimmen, welche Zellen im Gehirn und in der Haut EB2 und TUBB5 exprimieren. In weiterer Folge werden wir zwei genetisch veränderte Mauslinien generieren, die dieselben Mutationen wie betroffene Patienten tragen. Wir werden diese Mäuse einerseits einer Reihe von Tests unterziehen die das Verhalten in kognitiven Aufgaben untersuchen, und andererseits die Struktur und die molekulare Architektur der Mikrotubuli erforschen. Wir werden diese Studien mit einer innovativen Technik ergänzen, die die Generation von menschlichen zerebralen Organoiden (Mini-Brains) in Gewebekultur ermöglicht. Diese Mini-Brains sind ein wertvolles Werkzeug, da sie Aspekte der menschlichen Gehirnentwicklung rekapitulieren. Mit Hilfe des genetischen Systems CRISPR-Cas9 werden wir Organoide mit Mutationen betroffener Patienten generieren, und diese mit solchen ohne Mutationen vergleichen. Die Resultate dieser Studie werden Einsichten in die molekularen Ursachen des Michelin-Reifen-Baby-Syndroms geben, und könnten die Grundlage zur Entwicklung neuer Therapeutika bieten. Dies wird das wachsende Spektrum an Krankheiten, die mit dem Zytoskelett in Verbindung stehen, weiter beleuchten.