Übergangsmetall-katalysierte post-translationale Modifikation von Peptiden und Proteinen

Die Synthese von markierten oder post-translational modifizierten Peptiden und Proteinen repräsentiert eine wichtige Herausforderung in der Chemischen Biologie, die die Charakterisierung dieser Proteine mit biophysikalischen und zellbiologischen Methoden erlaubt. Obwohl in den letzten zwei Jahrzehnten große Fortschritte in der Entwicklung von bioorthogonalen Ligationsreaktionen erzielt worden sind, besteht weiterhin ein großer Bedarf an neuen Methoden, die es erlauben auf natürlichen Aminosäuren native oder artifizielle Molekülbausteine einzuführen wie sie in post- translationalen Modifikationen vorkommen. In diesem Forschungsprojekt wird eine Pd-katalysierte Tsuji-Trost-Allylierung für die Prenylierung von Cystein-enthaltenden Peptiden und Proteinen entwickelt, die es erlauben soll, prenylierte Peptide mit hohem n/isoVerhältnis und exzellenter Chemoselektivität herzustellen. Es ist geplant, diese Methode für die Synthese von farnesylierten und geranylgeranylierten Proteinen sowie für die Einführung von Linker-Einheiten zu nützen.

Manche körpereigenen Proteine bestehen nicht nur aus Aminosäuren, sondern sind auch mit fettartigen Lipidketten dekoriert, die die biologischen Funktionen des Proteins maßgeblich beeinflussen. So ist das Ras-Protein beispielsweise nur dann aktiv und krebsverursachend, wenn es sich durch einen "Fettanker" an Membrane binden kann. Ein besseres Verständnis dieser körpereigenen Prozesse würde die Entwicklung neuer Medikamente und Krebstherapien wesentlich beschleunigen. Dabei ist der Aufwand für solche Untersuchungen sehr hoch, denn es werden z.B. komplexe Moleküle für enzymatische Umsetzungen benötigt, deren Herstellung viel Zeit benötigt und mit hohen Kosten verbunden ist. Im Rahmen eines FWF-Projekts haben die Arbeitsgruppen von Rolf Breinbauer vom Institut für Organische Chemie der TU Graz und Christian F. W. Becker vom Institut für Biologische Chemie der Universität Wien eine sehr viel einfachere und direkte Methode entwickelt, um Lipide in Proteine einzuführen. Mit der Verwendung des Edelmetalls Palladium und des Liganden Biphephos haben sie ein Katalysatorsystem entwickelt, um solche Lipide mit hoher Selektivität an Proteine anzuhängen und für die biomedizinische Forschung zur Verfügung zu stellen.