Teilchenstrahlungs-Sensitivität von Brustkrebs-Stammzellen

Brustkrebs ist trotz der ständigen Entwicklung von neuen und noch effektiveren Therapien und den daraus resultierenden verbesserten Behandlungsergebnissen weltweit immer noch die häufigste Krebs- assoziierte Todesursache bei Frauen. Radiotherapie spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung sowohl des frühen als auch des fortgeschrittenen Brustkrebs und reduziert das lokale Rezidivrisiko deutlich. Aktuell wird zur Behandlung von Brustkrebs Photonenstrahlung eingesetzt, der gegenüber jedoch nicht alle Brustkrebszellen gleichermaßen empfindlich sind. Vermutlich sind Tumorzellen, die die Bestrahlung überlebt haben, für das Wiederauftreten und Fortschreiten des Tumors verantwortlich. Diese Zellen werden Krebs-Stammzellen (cancer stem cells; CSC) genannt. CSC sind intratumorale Subpopulationen, die gegen Photonenstrahlung resistent sind, jedoch möglicherweise durch andere Strahlenarten, z.B. Ionenstrahlung, eliminiert werden können. Protonenstrahlung ist vermutlich gleich wirksam oder sogar wirksamer als Photonenstrahlung. Des Weiteren wurde gezeigt, dass Kohlenstoffionen-Strahlung bei geringeren Nebenwirkungen im gesunden Gewebe effektiver als Photonenstrahlung ist. Es gibt jedoch nur vereinzelt Berichte über die anti-Tumor Effekte von Ionenstrahlung. Klinisch relevante radiobiologische Forschung in diesem Bereich sollte aus diesem Grund forciert werden. Obwohl der molekulare Hintergrund von Strahlenresistenz bei Brustkrebs relativ gut beschrieben ist, ist wenig darüber bekannt, ob Photonen-resistente Brustkrebs-Zellen (inklusive CSC) empfindlich auf Protonen- oder Kohlenstoffionen-Strahlung sind. Außerdem ist nichts über die molekulare Signatur von Brustkrebs-Zellen, die resistent gegen Schwerionen-Strahlung sind, bekannt. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen molekulare Signaturen von Brustkrebs CSC, die resistent gegen Strahlung mit niedrigem linearen Energie-Transfer (LET), wie bei Photonen- und Protonen-Strahlung, sowie hohem LET, wie bei Kohlenstoffionen-Strahlung, analysiert werden. Spezifische Hemmung von molekularen Signalwegen kann in diesen Zellen die Resistenz gegen Strahlen mit niedrigem sowie hohem LET überwinden und dadurch das klinische Ergebnis der Radiotherapie bei Brustkrebs-Patientinnen verbessern.

Besonders durch neue Behandlungsstrategien und effektivere Medikamente kam es zu einer wesentlichen Verbesserung der Therapie für Brustkrebspatientinnen, trotzdem ist Brustkrebs weiterhin die häufigste krebsassoziierte Todesursache von Frauen. Strahlentherapie spielt eine Schlüsselrolle in der Behandlung von fortgeschrittenen sowie sich in frühem Stadium befindenden Brustkrebserkrankungen, da sie das Risiko eines lokalen Rezidives deutlich reduziert. Krebszellen besitzen eine heterogene Sensitivität auf photonenpassierende ionisierende Strahlung, und Krebszellen welche die Therapie überleben sind für das voranschreiten der Krebserkrankung verantwortlich. Diese Zellen werden als Krebsstammzellen bezeichnet. Generell wurde gezeigt dass Krebsstammzellen eine hohe Resistenz gegen Strahlentherapie aufweisen, besonders gegen photonenpassierende ionisierende Strahlung mit geringem linearem Energietransfer. Wir haben die Hypothese dass Kohlenstoffionenstrahlen mit hohem linearem Energietransfer effektiver sind um Krebsstammzellen zu vernichten. Um dies zu beweisen haben wir zwei in vitro Modelle generiert; metastasierende und photonenstrahlenresistente Brustkrebszelllinien. Beide Modelle weisen im Vergleich zu ihren parentalen Zelllinien einen erhöhten Anteil an Krebsstammzellen auf und eignen sich somit um diese Hypothese zu belegen. Bei der Analyse von Proteomics-Daten der beiden Modelle haben wir molekulare Charakteristika gefunden welche für die Entwicklung von potentiellen Biomarkern, die Therapieantwort prognostizieren, verwendet werden können. In Zusammenarbeit mit dem National Institute of Radiological Sciences (Chiba, Japan) haben wir die Sensitivität auf Kohlenstoffionenstrahlen getestet; Brustkrebszellen der verschiedenen Subtypen benutzen eigene Mechanismen um sich gegen Strahlung mit niedrigem oder hohem linearen Energietransfer zu schützen. Auf Grundlage dieser Daten, können die verschiedenen Subtypen von Brustkrebs, der passenden Bestrahlungsart zugeordnet werden. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass chemische Verbindungen welche deregulierte Signalwege modulieren, geeignet sind um die Strahlentherapieantwort der Krebszellen zu erhöhen. Besonders der Fettstoffwechsel ist in metastasierenden und radioresistenten Brustkrebszellen dereguliert und eröffnet neue Therapieansätze um lokale Rezidive und Fernmetastasen erfolgreicher zu behandeln. Zusätzlich untersuchen wir wie der veränderte Fettstoffwechsel zur Transformation in metastasierende Krebszellen beiträgt und ausgenutzt werden kann um Strahlentherapie effektiver zu machen. Dieses Forschungsprojekt lässt uns neue Strategien entwickeln um Strahlentherapie zu einer personalisierten Krebsbehandlung zu machen.