microRNAs mit Schlüsselfunktion bei Epidermolysis bullosa

Epidermolysis Bullosa (EB) gehört zu einer Gruppe von seltenen Erkrankungen der Haut, deren Ursache in veränderten Genen liegt. Bestimmte Gene bilden den Bauplan für Verankerungselemente in Form von speziellen Strukturproteinen, deren Funktion die Verankerung der oberen und unteren Hautschichten ist. Ein defekter Bauplan, sprich ein Gendefekt, führt zum Fehlen dieser Strukturproteine und verursacht bei bereits geringer mechanischer Belastung der Haut zu massiver Blasenbildung und damit einhergegender Verletzungserscheinungen. Da ihre Haut so verletzlich ist, wie die Flügel eines Schmetterlings, sind Betroffene dieser seltenen Erkrankung als "Schmetterlingskinder" bekannt geworden. Je nach betroffenem Strukturprotein wird die Krankheit in unterschiedliche Formen eingeteilt. Der Fokus unserer Forschungsarbeit liegt auf einer der schwersten Unterformen, die rezessiv dystrophe EB (RDEB). Bei dieser Unterform fehlt durch den Gendefekt das Strukturprotein Kollagen VII mit der Folge massiver Blasenbildung der äußeren Haut, sowie inneren Schleimhäute. Eine der schwerwiegenden Nebenwirkungen von RDEB ist das massiv erhöhte Risiko ein, im Vergleich zu nicht EB Patienten, äußerst aggressives Plattenepithelkarzinom zu entwicklen, welches die Lebenszeit der Betroffenen wesentlich beeinträchtigt. In Fachkreisen der Forschung werden unterschiedliche Ursachen für die Entstehung der aggressiven Krebsform kontroversiell diskutiert. Permanente Wundheilungsprozesse, sowie häufige Entzündungen und veränderte Strukturen der betroffenen Haut werden als mögliche Gründe vermutet. Bisher im Zusammenhang mit RDEB noch nicht untersuchte Einflussfaktoren, stellen sogenannte microRNAs dar. Zur Produktion von Proteinen, welche die molekularen Maschinen und strukturgebenden Bausteine der Körperzellen bilden, werden in der Hautzelle mehrere Kopien, sogenannte RNA Transkripte, vom zuständigen Gen (Bauplan) erstellt. Die Menge dieser RNA Transkripte bestimmt auch maßgeblich die Anzahl der Proteine. Die Dosis der RNA Transkripte wird unter anderem durch kleine RNA Moleküle microRNAs - reguliert. Forschungsergebnisse belegen die Auswirkung von deregulierten microRNAs auf die Entstehung und den Fortlauf unterschiedlicher Krankheiten, unter anderem auch bei diversen Krebsformen. Daher konzentrieren wir uns in der Forschungsgruppe Epigenetik und Small Molecules im EB Haus Österreich im aktuellen Projekt auf die Analyse von Zellen und Gewebeschnitten von betroffenen EB Patienten im Vergleich zu nicht EB Karzinom Patienten und gesunden Kontrollpersonen. Unsere Arbeit soll zum ersten Mal Einblicke auf molekulare Krankheitsmechanismen ermöglichen, welche von deregulierten microRNAs beeinflußt oder sogar ausgelöst werden können. Dies soll die Grundlage für die Erforschung und Entwicklung neuer Therapieansätze auf Basis kleiner Moleküle im Kampf gegen die schwerwiegenden Auswirkungen der Erkrankung bilden.

Kleine RNAs spielen eine große Rolle bei besonders aggressivem Hautkrebs Die Entdeckung kleiner RNAs, sogenannter micro(mi)RNAs, stellte einen Durchbruch beim Verständnis zellulärer Prozesse bei der Krebsentstehung dar. Unserem Ziel folgend die Rolle von bestimmten miRNAs bei der Entstehung von Tumoren bei Schmetterlingskindern mit rezessiv-dystropher Epidermolysis bullosa (RDEB) zu erforschen, konnten wir Kandidaten identifizieren, die in RDEB-Tumorzellen auffällig sind und denen eine Rolle bei der Krebsentstehung zugeordnet werden kann. Nach fundierter Bestätigung ihrer Relevanz könnten diese ein effizientes Ziel für eine Tumordiagnostik oder -therapie bei PatientInnen mit EB darstellen. miRNAs sind kurze RNA-Fragmente, die sich an andere, lange mRNAs anheften können um zu verhindern, dass diese in Proteine übersetzt werden. Dieser Mechanismus spielt in zahlreichen normalen Prozessen im menschlichen Körper eine wichtige Rolle. Unter bestimmten Umständen können miRNAs aber auch zur Entwicklung oder zum Fortschreiten von bösartigen Gewebeveränderungen beitragen. Die Entstehung von Tumoren ist eine der gefährlichsten Komplikationen bei RDEB und betrifft im Laufe des Lebens beinahe alle PatientInnen mit dieser Erkrankung. Daher ist es uns ein Anliegen molekulare Prozesse zu erforschen, die einerseits Aufschluss über die Entstehung und den Grund der besonderen Aggressivität dieser Tumore geben, andererseits aber auch mögliche diagnostische oder therapeutische Kandidaten sein könnten. Im Rahmen unseres vom FWF geförderten Forschungsprojekt konnten wir mehrere miRNA-Kandidaten identifizieren, denen eine solche Rolle zugeordnet werden kann. Ein wichtiger Kandidat ist die miRNA "miR-10b", welche die Herstellung bestimmter Proteine, die einer Tumorentstehung entgegenwirken könnten, hemmt. Wir fanden heraus, dass miR-10b Hautzellen tatsächlich tumorrelevante Eigenschaften verleiht. Zum Beispiel sind diese Hautzellen plötzlich nicht mehr auf einen festen Untergrund für ihr Wachstum angewiesen, sondern können sogenannte Spheroide (Zellaggregate) bilden, was wichtig für die Tumorausbreitung ist und in Zusammenhang mit der Entstehung von Metastasen steht. Ähnliche Erkenntnisse wurden auch für andere miRNAs gewonnen. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen nun Strategien entwickelt werden, welche das Potential haben in der Früherkennung oder der Therapie von RDEB-Tumoren Anwendung zu finden.