Aktivitätsunabhängige synaptische Langzeitpotenzierung im nozizeptiven System

Entzündungen, Verletzungen oder operativen Eingriffe lösen Erregungen in den neuro- nalen Sinnesfühlern für Schmerz aus. Dies kann im Rückenmark zu einer lang anhal- tende Zunahme der synaptischen Übertragungsstärke (engl. long-term potentiation", LTP) führen. Die aktivitätsabhängige LTP gilt als bedeutender Mechanismus einer an- haltenden Schmerzverstärkung am Ort der Schmerzursache (die sogenannte primäre Hyperalgesie"). Chronische Schmerzen entstehen aber häufig auch in Körperregionen, ohne dass zuvor dort eine erhöhte neuronale Aktivität nachweisbar gewesen wäre, z.B. in der Umgebung einer Verletzung oder Entzündung (sekundäre Hyperalgesie"), an spiegelbildlichen Körperstellen oder weit verteilt im Körper. Hyperalgesie kann auch un- abhängig von jeglichen sensorischen Reizen entstehen, z.B. nach dem abrupten Entzug von Opioiden. Wir wollen nun die Hypothese prüfen, wonach LTP nicht nur an aktivier- ten Synapsen im nozizeptiven System des Rückenmarks auftritt, sondern auch inaktive Synapsen erfassen kann. Wir wissen, dass sowohl Schmerzreize, als auch Opioide Gli- azellen im Rückenmark aktivieren, die dann vermehrt Zytokine, Chemokine und anderer Gliotransmitter synthetisieren und sezernieren. Einige dieser Überträgerstoffe, wie z.B. die Zytokine Interleukin-1ß oder Tumornekrosisfaktor könnten dann innerhalb des Rü- ckenmarks diffundieren, inaktive Synapsen erreichen und dort eine LTP auslösen. Die- ser neuartige Mechanismus könnte so zu aktivitätsunabhängigen Formen der LTP und in dessen Folge zu einer Schmerzverstärkung an nicht stimulierten Körperregionen füh- ren. Wir wollen zur Überprüfung dieser Hypothese technisch anspruchsvolle elektrophy- siologische Ableitungen von Neuronen in einem Rückenmark-Hinterwurzel Schnittpräpa- rat von adulten Ratten durchführen. In diesem in vitro Modell können wir den synapti- sche Eingang aus unabhängigen nozizeptiven Hinterwurzelafferenzen quantitativ be- stimmen. In früheren Arbeiten hatten wir bereits die aktivitätsabhängige synaptische LTP eingehend charakterisiert. Wir konnten kürzlich ferner zeigen, dass die selektive Aktivie- rung von spinalen Mikroglia mit Fraktalkin die synaptische Übertragung reversibel fazili- tiert. In dem beantragten Projektvorhaben wollen wir nun auf diesen Vorarbeiten auf- bauen und prüfen, ob Aktivität in afferenten Nervenfasern die Übertragungsstärke von inaktiven Synapsen erhöhen kann. Wir wollen prüfen ob Gliazellen an einer solchen he- terosynaptischen" LTP beteiligt sind und welche Gliotransmitter hierbei eine Rolle spie- len. Wir wollen ferner die Rolle der Gliazellen bei der LTP nach Opiatentzug bestimmen. Dazu stehen uns moderne bildgebende Verfahren wie die 2-Photonenlaserscanning Mikroskopie zur Verfügung, sowie Analysemethoden zum Nachweis von Gliotransmit- tern wie die Amperometrie, ELISA und Zytokine-Assays. Sollten sich unsere Hypothesen bestätigen lassen, würde dies neue Ansatzpunkte für die zukünftige Vermeidung und Behandlung chronischer Schmerzen bieten, die derzeit noch schwer zu behandeln sind. 1

Akute Schmerzen erfüllen eine wichtige Schutzfunktion für unseren Körper, indem sie adäquates Vermeidungsverhalten und ggf. Schonverhalten auslösen. Dadurch werden potentiell gewebeschädigende Situationen vermieden und Heilungsprozesse begünstigt. Wenn Schmerzen die eigentliche Schmerzursache überdauern verlieren sie ihre protektive Wirkung und werden zu einer eigenständigen Krankheit, dem chronischen Schmerz. Bislang wurde angenommen, dass neuronale Erregungen beim akuten Schmerz zu neuroplastischen Veränderungen, wie der synaptischen Langzeitpotenzierung, an schmerzauslösenden sensiblen C-Fasern im Zentralen Nervensystem führen und so die Entstehung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzen begünstigen. Wir haben in diesem FWF-Projekt jedoch entdeckt, dass neuronale Plastizität im Rückenmark auch ohne neuronale Erregungen entstehen kann, wenn Gliazellen, wie die Astrozyten, im Rückenmark aktiviert werden. Die Aktivierung von Astrozyten kann, ähnlich wie der akute Schmerz, zu neuroplastischen Veränderungen an C-Faser Synapsen führen. Aktivierung von Astrozyten führt auf subzellulärer Ebene zu der von uns entdeckten "gliogenen synaptischen Langzeitpotenzierung". Dies Ergebnisse haben wir in der Fachzeitschrift "Science" veröffentlicht. Die gliogene synaptische Langzeitpotenzierung ist von verstärktem Schmerzverhalten begleitet und stellt eine mögliche Ursache für chronische Schmerzen dar. Wir konnten ferner zeigen, dass der abrupte Entzug von Opiaten, die häufig zur Schmerztherapie eingesetzt werden, spinale Astrozyten aktiviert und so die synaptische Langzeitpotenzierung an C-Fasern auslöst. Hier fanden wir fundamentale Unterschiede in den zugrundeliegenden Mechanismen zwischen den Geschlechtern. Wegen der herausragenden Bedeutung der spinalen Astrozyten an den Prozessen im schmerzverarbeitenden System haben wir diese bislang kaum beachtete Zellpopulation erstmals eingehend studiert und quantitativ beschrieben.