Kontrollierter Zuckerabbau durch N-Heterocyclische Carbene

Kohlenhydrate sind eine wichtige Stoffklasse mit einer Vielzahl an biologisch relevanten Funktionen. Sie sind am Energiestoffwechsel beteiligt, bilden Stützstrukturen wie Cellulose oder Chitin, sind Bestandteile der DNA und bestimmen zum Beispiel auch unsere Blutgruppe. Viele dieser Strukturen sind Oligo- oder Polysaccharide, große Moleküle, die sich aus einer Vielzahl verschiedener Zucker in ganz bestimmter Weise zusammensetzen. Die Methoden, mit denen Forscher diese Verknüpfungen im Labor gezielt nachbauen, werden immer ausgefeilter, bis hin zu automatisierter Synthese in sogenannten Syntheserobotern. Vor diesem Hintergrund wundert es, dass selbst einfache Monosaccharide oft nur schwer zugänglich und/oder sehr teuer sind. Ihre chemische Struktur als poly- hydroxylierte Ketone (Ketosen) oder Aldehyde (Aldosen) erfordert oft aufwendige Synthesen für vermeintlich kleine strukturelle Änderungen, was die Verwendung dieser Produkte unattraktiv macht. Effizientere Methoden für die Umwandlung von leicht zugänglichen Zuckern in ihre exotischeren "Cousins" werden dringend benötigt. In diesem Zusammenhang bergen N-heterocyclische Carbene (NHCs), die sehr spezifische Reaktivitäten mit Aldehyden eingehen, großes Potential. An einfacheren Aldehyden gut untersucht, gibt es kaum Studien für die komplexe Klasse der Kohlenhydrate. Erst kürzlich wurde ein interessanter durch NHCs ausgelöster unkontrollierter Abbau von Aldosen veröffentlich. In einer kurzen Studie konnte den Autoren dieses Projekts gezeigt werden, dass mit bestimmten strukturellen Modifikationen dieser Abbau auch kontrolliert, und definierte Zucker mit kürzerer Kettenlänge erhalten werden können. Im Rahmen dieses Projekts soll diese prinzipielle Erkenntnis nun zu einer neuen generellen Methode für die Umwandlung von Zuckern weiterentwickelt werden. Mechanistische Untersuchungen werden die Grundlage für eine zielgerichtete Optimierung der Reaktionsbedingung sowie des Katalysatorsystems legen. Das Ziel: Ein praktikables und skalierbares Protokoll mit einem breiten Anwendungsspektrum die umsetzbaren Zucker betreffend. Die Nützlichkeit der neu etablierten Methode soll anhand einer neuen Synthese fluorierter Zucker demonstriert werden, Strukturen, die in Wirkstoffen zur Behandlung von Virusinfektionen und Krebs, zur Anwendung kommen. In einer zweiten Ausbaustufe sollen chirale NHCs im Hinblick auf Ihr Potential untersucht werden, Zucker auf Basis Ihrer absoluten Stereochemie zu unterscheiden. Die Verwirklichung einer solchen Selektivität würde die direkte Umwandlung von längerkettigen in definierte kürzerkettige Zucker durch diese NHCs erlauben, ganz ohne jedwede vorherige Modifizierung und damit die Verfügbarkeit dieser wertvollen Ausgangstoffe drastisch erhöhen. Abseits der unmittelbar angestrebten Ergebnisse werden die geplanten Untersuchungen weitere durch NHCs katalysierte Reaktionen von Zuckern aufzeigen.

Dieses Projekt untersuchte die chemischen Transformationen, die durch die Wechselwirkung zwischen N-heterocyclischen Carbenen (NHCs), einer modernen Klasse von Organokatalysatoren und Aldosen oder reduzierende Zucker, ausgelöst werden. Wir suchten nach Wegen, die Selektivität zwischen zwei unterschiedlichen Reaktionswegen zu beeinflussen, nämlich der kontrollierten Dehomologisierung (Verkürzung) der Kohlenhydratkette um ein oder mehrere verschiedene Kohlenstoffatome bis zu einer funktionellen Gruppe, die bewusst zur Verhindung eines weiteren unkontrollierten Abbaus eingebaut wurde. Alternativ wurde eine nachfolgende Reaktion beobachtet, die zur Eliminierung dieser Gruppe und zur Bildung eines sogenannten Desoxylactons führte. Als erstes Ergebnis im Projekt haben wir Strukturelemente in den Substraten identifiziert, die die Reaktivitätsrichtung nach der NHC-Aktivierung beeinflussen und erkannt, dass der Grad, in dem ein Zuckerderivat (Edukt oder Produkt) im Gleichgewicht in seiner Aldehydform vorliegt, ein entscheidendes Element für diese Kontrolle darstellt. Dieser Befund inspirierte uns, einen Weg zu finden, um diese winzigen Mengen reaktiver Spezies im Gleichgewicht zu messen, was weiter unten beschrieben wird. Im zweiten Teil des Projekts haben wir auch NHC-Katalysatoren gescreent und entworfen und Beispiele stark ausgeprägter Katalysatoren Kontrolle gefunden. Dies bedeutet, dass Edukte ohne starke Ausrichtung auf das eine oder andere Reaktionsergebnis zu einem der beiden möglichen Produkte führen können, je nachdem, mit welchem NHC-Katalysator es umgesetzt wurde. Dieser Befund hat großes Potenzial, ist jedoch noch nicht vollständig verstanden, und derzeit laufen detailliertere Studien zur Aufklärung der Gründe dafür (z. B. kinetische Studien mit NMR-Spektroskopie den ersten Reaktionsschritt zwischen NHC-Katalysatoren und Zuckerderivaten betreffend). Ein zweites und praktikableres Produkt dieses Projekts ist der neuer Assay, der entwickelt wurde, um die winzige relative Menge zu messen, in der Zucker, in offenkettiger Form (OCC) vorliegen, neben den dominierenden stabileren Ringformen. Diese Gleichgewichte haben wir in der Vergangenheit bereits mehrfach als wichtigen Einfluss für die Reaktivität von Zuckern als Aldehyde identifiziert; Deshalb haben wir nach Wegen gesucht, diese winzigen, aber deutlich unterschiedlichen Proportionen effizient zu bestimmen. Wir fanden eine Lösung, indem wir die kürzlich beschriebene selektive Reaktion zwischen Aminobenzamidoximen (ABAOs) und Aldehyden in einem neuen kinetischen photometrischen Assay nutzten. Dieser Assay ist einfach durchzuführen und erfordert nur billige Standard-Analysegeräte (Photometer) und Chemikalien, um diese kleinen Anteile (1% bis 100 ppm) auf sehr genaue Weise zu bestimmen. Er lieferte trotzdem sehr vergleichbare Zahlen wie ein etabliertes teureres und komplizierteres Verfahren, jedoch mit deutlich reduziertem Aufwand. Dieser kinetische ABAO-Assay wird ein praktisches Werkzeug für Kohlenhydrat- und andere -chemiker sein, um die Reaktivität von reduzierenden Zuckern als Aldehyd-spezies abzuschätzen und zu verstehen.