Struktur des Neurofibromatose Typ 1 Proteins

Neurofibromatose Typ 1, auch unter der Bezeichnung NF1 bekannt, ist ein erbliches Syndrom, das durch eine vielfältige Anzahl von klinischen Symptomen gekennzeichnet ist. Hierzu gehören neben charakteristischen Pigmentierungsanomalien der Haut die Neurofibrome, gut- und bösartige Tumoren des Nervensystems, Knochendeformationen und kognitive Defizite wie Lernstörungen. Die molekulare Basis der Krankheit sind Defekte in einem bestimmten Chromosom, welches das Gen oder den Bauplan für die Herstellung eines wichtigen zellulären Proteins, des Neurofibromins, trägt. Dieses Protein reguliert Entwicklungsprozesse, die für die Zelle wichtig sind um Teil eines Organs oder Gewebes zu werden oder um Zellwachstum zu kontrollieren. Bei der Übersetzung der Gen-Information in Protein führen die (Gen- Veränderungen, auch Mutationen genannt) zu einer fehlerhaften Proteinarchitektur, was seine normale zellulläre Funktion beeinträchtigt und so die Krankheite verursacht. Das Verständnis der Proteinfunktionen, seiner Interaktionen mit zellulären Bindungspartnern und die Beantwortung der Frage, wie Fehler im Proteinbau diese Wechselwirkungen beeinträchtigen ist essentiell für ein Verständnis der Symptome und für die Entwicklung wirksamer Therapien gegen NF1. Von Neurofibromin ist nur seine vorrangige signalregulatorische Funktion biochemisch klar definiert. Wir kennen die 3D-Struktur der hierfür verantwortlichen Proteindomäne und einer weiteren lipid-bindenden Moduls, dessen Funktion jedoch unklar ist. Etwa 75% der Struktur von Neurofibromin sind unbekannt. Die Kenntnis der Struktur des gesamten Proteins ist potentiell wichtig, um neue Funktionen des Proteins oder auch neue Neurofibromin-Module zu identifizieren. Die Strukturanalyse von Neurofibromin stellt schon lange eine besondere Herausforderung dar: aufgrund seiner Größe mit über 2800 Aminosäurebausteinen und chemischen Eigenschaften ist es besonders schwierig, für die Strukturanalyse geeignete Proben herzustellen. Als Grundvoraussetzung dieses Projektes haben wir Präparations-Vorschriften entwickelt, die uns die Anwendung von hochauflösenden Strukturbestimmungsmethoden auf Neurofibromin und ein verwandtes Protein erlauben. Wir planen solche Proben für die Anwendung von hochleistungsfähiger Elektronenmikroskopie sowie einer Röntgenkristallographie genannten Technik einzusetzen. Letztere benötigt die zu analysierende Probe in kristalliner Form, was auf einige unserer Präparationen zutrifft. Wir hoffen, am Ende unserer Studie die lang erwartete Struktur des Neurofibromins oder zumindest eines nahen Verwandten präsentieren zu können. Eine solche Struktur würde eine detaillierte Bewertung der potentiellen Auswertung von über hundert chromosomalen Genveränderungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Proteinstruktur ermöglichen und potentiell Ideen liefern wie diese Veränderungen pathogen wirken können. Die Definition zellulärer Konsequenzen einzelner Genveränderungen könnte therapeutische Hinweise liefern um Patienten mit diesen Läsionen gezielt zu behandeln. Auch wenn unsere Studie direkt keine Medikamente liefert, wird sie mit hoher Wahrscheinlichkeit funktionellen Einblick in die Wirkung einiger Veränderungen ermöglichen und könnte so die Grundlage für die spätere Identifizierung von Wirkstoffen legen und therapeutische Strategien auf der Ebene zellulärer Grundlagenforschung definieren.