Therapiemonitoring in Plasma DNA bei PatientInnen mit mRCC

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs, und macht rund 3% aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Etwa 20% bis 25% der PatientInnen werden bereits im metastasierten Stadium diagnostiziert. Ein metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC) ist eine tödliche Krankheit mit Fünf-Jahres-Überlebensraten von ca. 8%. Die Einführung von zielgerichteten Therapien hat die therapeutischen Möglichkeiten mit einem progressionsfreien Überleben von 27 Monaten und Gesamtüberleben von 40 Monaten massiv verbessert. Dennoch einwickeln die meisten PatientInnen innerhalb weniger Monate Resistenzen gegen diese Therapien. Eine innovative Option für eine maximale Effizienz mit einem minimalen Risiko eines Therapieversagens bietet eine sequenzielle Abfolge unterschiedlicher Therapien. Die Überwachung des Behandlungserfolgs basiert im Moment auf bildgebenden Verfahren,wie Computertomographieoder MRT, wobei ein Therapiewechsel ausschließlich auf dem Auftreten von Nebenwirkungen und einem Fortschreiten der Krankheit, die anhand von klinischen Parametern, evaluiert werden, beruht. Molekulare Resistenzmechanismen bleiben dabei unerkannt. Eine Möglichkeit um das Therapieansprechen minimal-invasiv zu überwachen und genetische Follow-up Daten bereit zu stellen, stellt die Analyse von zellfreier zirkulierender Tumor-DNA im Plasma dar. In dieser Studie soll das Therapieansprechen von PatientInnen mit mRCC unter zielgerichteter Therapie durch zwei Linien der Behandlung anhand von Plasma-DNA überwacht werden. Dazu sollen 50 Nierenkrebs-assoziierte Gene hinsichtlich ihres Mutationsstatus sowie der genomweite Kopienzahlstatus untersucht werden. Die Ergebnisse der molekulargenetischen Analyse werden mit klinischen Daten korreliert, um zu untersuchen, ob Veränderungen im Tumor-Genom mit einem Ansprechen auf die Behandlung und die Tumorprogression assoziiert bzw. ob Resistenzmechanismen bereits frühzeitig erkennbar sind. Ein sekundäres Ziel ist, mögliche Resistenzmechanismen einer sog. Tyrosin-Kinase Blockade anhand in- vitro-Studien in Nierenkrebszelllinien zu erforschen, da die Kenntnis solcher Mechanismen eine Voraussetzung ist, um optimale Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die Ergebnisse dieser Studie könnten zu einem besseren Verständnis von Nierenkrebs und möglicherweise zur Identifizierung neuer prädiktiver und prognostischer Biomarker beitragen und dabei die Versorgung von PatientInnen mit Nierenkrebs wesentlich verbessern und einen wichtigen Beitrag zur Realisierung der personalisierten Medizin leisten.

Die sog. Liquid Biopsy ("Flüssigbiopsie") ermöglicht es genetische Eigenschaften und Veränderungen eines Tumors minimal-invasiv aus Blut und anderen Körperflüssigkeiten zu detektieren und dementsprechend Behandlungsmodalitäten in der Onkologie erheblich zu verbessern. Speziell der Nachweis von zellfreier, zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor DNA [ctDNA]) aus dem Blutplasma ist sehr vielversprechend und konnte bereits bei vielen soliden Tumoren zur Überwachung des Behandlungserfolges während einer anti-tumoralen Therapie aber auch zur Früherkennung von Rezidiven herangezogen werden. Über einen potentiellen Nutzen der ctDNA bei Nierenzellkarzinomen (engl.: renal cell carcinoma [RCC]), der häufigsten Form von bösartigen Nierentumoren mit vielen unterschiedlichen Subtypen, ist allerdings nur wenig bekannt. Daher haben wir zur detaillierten Charakterisierung von ctDNA bei RCC hochauflösende Sequenzierungstechniken und aufwendige bioinformatische Algorithmen angewandt. Die Verwendung von genomweiten als auch gezielten personalisierten Sequenzierungsverfahren ermöglichte die Detektion von tumorspezifischen Veränderungen im Plasma von NierenkrebspatientInnen. Des Weiteren konnte die Sensitivität von existierenden Analysemethoden aufgrund neuer Erkenntnisse über die Biologie und Komposition von ctDNA verbessert werden. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA mit dem Ansprechen auf sog. zielgerichtete Therapien korreliert und somit zur Therapieüberwachen bei RCC herangezogen werden kann. Diese umfassenden molekulargenetischen Ergebnisse geben einen Einblick in die Biologie von metastasierendem Nierenzellkarzinom, darüber hinaus leisten diese Resultate einen wichtigen Beitrag zur Realisierung der personalisieren Krebsmedizin.