Übergangsmetallanaloge Verbindungen von B12-Cofaktoren

Vitamin B12 und verwandte natürliche Cobalamine (Cbl) sind für Menschen, Tiere und viele andere lebende Organismen lebensnotwendig. Die natürlichen B12-Derivate sind Kobalt-Komplexe des charakteristischen Corrin-Liganden. Seit der Entdeckung von Vitamin B12 hat man sich deshalb immer wieder mit der Frage beschäftigt warum die biologisch so essentiellen B12-Derivaten (ausschließlich) Kobalt-Komplexe sind. Diese fundamentale Frage lässt sich aber erstaunlicherweise auch heutzutage noch nicht zufriedenstellend beantworten, da Analoge von Vitamin B12 mit anderen Metallen als Kobalt beinahe unzugänglich sind und damit für Vergleichszwecke nicht zur Verfügung stehen. Dieses Projekt soll nun einen ersten effizienten Zugang zu Übergangsmetall-Analogen (den Metbalaminen) und metallfreien Derivaten der Cobalamine eröffnen. Um dieses Ziel zu erreichen wird eine strategisch ausgearbeitete Kombination von biologischen und chemischen Synthesen ins Spiel gebracht, um zunächst ein metallfreies Analog von Vitamin B12 herzustellen und in dieses dann mit chemischen Methoden (Übergangs-)Metall-Ionen einzubauen. Das Projekt lotet damit chemische und modernste synthetisch biologische Möglichkeiten für den Zugang zu den Metbalaminen aus. Das Projekt wird sich vor allem mit den homologen Gruppe-IX Metbalaminen beschäftigen, das sind die Rhodium- and Iridium-Analogen von B12 (Rhble and Irble). Für Rhble und Irble wird erwartet, dass ihre Molekülstrukturen jenen der Cobalamine ähnlich sind, und dass sie aber nur grob ähnliche Reaktivitätsmuster zeigen. Demnach dürften sie nicht in der Lage sein, die Cofaktor- Aktivitäten der organometallischen Cobalamine zu übernehmen. Diese Hypothese wird in diesem Projekt tiefgründig getestet und damit wird auch die alte Frage zur besonderen Rolle von Kobalt in B12 weiter beleuchtet. Die Strukturen der Rhble and Irble und ihre Reaktivität werden detaillierten Analysen unterworfen, wobei Untersuchungen mit den organometallischen Analogen der B12- Cofactoren ein spezielles Gewicht zukommen soll. Die Konsequenzen des Ersatzes von Kobalt in Cobalaminen werden in orientierenden biochemischen Studien und Aktivitäs/Inhibitions-Tests überprüft. Verschiedene Rhble und Irble dürften breit wirksame Inhibitoren von wichtigen B12- abhängigen metabolischen Prozessen sein, damit potente B12-Antimetabolite oder Antivitamine B12. Ausgesuchte weitere Metbalamine sollen ebenfalls hergestellt und untersucht werden. Ihre Strukturen und ihre Reaktivitätsmuster werden vermutlich weniger an jene der bekannten B12-Derivate erinnern. Die erwarteten Kenntnisse der Metbalamine werden die Horizonte der B12-Forschung erweitern und Grundlegendes zu verschiedenen Bereichen der Chemie beitragen. Ein Zugang zu neuartigen Antivitaminen B12 wird helfen die noch immer rätselhaften physiologischen Rollen von B12-Derivaten im Menschen und in der weiteren lebenden Natur aufzuklären, und damit auch zur allfälligen Entwicklung von neuen biologischen und biomedizinischen Methoden beitragen.

Projekt P-28892 Zusammenfassung Die hochkomplex strukturierten B12-Vitamine repräsentieren eine spezifische Kombination des einzigartigen natürlichen Corrin-Liganden und des Übergangsmetalls Kobalt. Die spezielle Rolle von Kobalt für die außerordentliche Reaktivität der B12-Kofaktoren ist deshalb eine alte Frage in einem Gebiet, das alle großen Lebensbereiche betrifft, dabei auch uns Menschen. Dieses Projekt sollte indirekt helfen, die drängende 'Kobalt-Frage' durch Erweiterung der B12-Forschung auf die metallanalogen Verwandten von Vitamin B12 zu klären, den Metbalaminen. Bislang litt diese Forschungsfrage sehr daran, dass ein effizienter Zugang zu vollständig charakterisierten Metbalaminen fehlte. Ein vordergründig brauchbarer Syntheseweg zu Metbalaminen hatte keinen Erfolg, der auf der Entfernung des B12-Kobalts und Einbau eines anderen Übergangsmetalls in den metall-freien Corrin-Liganden aufbaute. Eine von uns entwickelte kombiniert chemisch-biologische Totalsynthese von Adenosyl-rhodibalamin, dem Rh(III)-Analog des Co(III)-Corrins Koenzym B12, gab den Anstoß für die Entwicklung von zwei praktischen und offenbar allgemeinen Methoden der Synthese von Metbalaminen, die vom biosynthetisch hergestellten metallfreien B12-Liganden Hydrogenobyr-säure ausgehen. Die Struktur-Analyse der Hydrogenobyrsäure führte auch zu tiefen Einblicken in die spezielle 'molekulare Logik' des Corrins. Der Einbau der Übergangsmetalle Rhodium, Zink und Nickel erlaubte die Charakterisierung der entsprechenden Metbalamine, die sich dabei als spezifische Struktur-Mimetika von biokatalytisch relevanten B12-Formen mit 6-fach, 5-fach oder 4-fach koordinierten Kobalt-Zentren erwiesen. Diese Metallanalogen von B12 stellen nun einen kompletten Satz von strukturellen B12-Mimetika dar, perfekte 'B12-dummies', denen auch die Rolle potentieller Antivitamine B12 zukommt. Die Metbalamine versprechen nützliche Anwendungen in biologischen, biochemischen, bio-strukturellen und biomedizinischen Studien über immer noch rätselhafte Rollen von Vitamin B12 und pathologische Effekte des B12-Mangels in Menschen. Spezielles Interesse dürfte Studien mit Antivitaminen B12 im Zusammenhang mit alters- und ernährungs-bedingten neuropathologischen Effekten des B12-Mangels zukommen, einer Thematik, die sich zunehmender Aufmerksamkeit erfreut. Antivitamine B12 kommen auch als Inhibitoren von Zell-Wachstum und Proliferation in Frage, der wichtigen Rolle von Krebs-Medikamenten. Übergangsmetall-Mimetika von B12 dürften sich auch als B12-Antimetabolite erweisen, welche dem Kampf gegen multiresistente Bakterienstämme einen alternativen Weg ermöglichen. Metbalamine könnten somit wertvolle neuartige Antibiotika ergeben. Unsere chemische und chemisch-biologische Grundlagenforschung mit Metbalaminen und anderen Antivitaminen B12 könnten damit zu neuen molekulare Werkzeugen für Medizin und Pharmazie führen.