Biophysik der Informationsverarbeitung in der Genregulation

Wenn Zellen auf Umweltveränderungen reagieren, indem sie die Expressionslevels ihrer Gene regulieren, ziehen wir oft eine Parallele zwischen diesen biologischen Vorgängen und konstruierten Systemen der Informationsverarbeitung. Über diese qualitative Analogie hinausgehen kann man durch eine Analyse der Informationsverarbeitung in biochemischer Hardware mittels der Informationstheorie von Shannon. Genregulation wird dann als ein Übertragungskanal gesehen der unter restriktiven Beschränkungen operiert, welche durch intrazelluläre Störgeräusche gesetzte werden. Obwohl die Eigenschaften der Störgeräusche in der Genexpression im letzten Jahrzehnt sorgfältig quantifiziert wurden, bleibt ihre funktionale Bedeutung bisher unklar. Um dies zu adressieren, möchten wir eine prädiktive Theorie der genetischen Regelkreise entwickeln, die auf der Schnittstelle zwischen Biophysik und Informationstheorie basiert. Die grundsätzliche Intuition ist das manche regulatorische Netzwerke sowohl hinsichtlich ihrer Interaktionstopologie als auch der Anzahl an Pfeilen den besten Nutzen aus ihren begrenzten Ressourcen ziehen um trotz des Störgeräusches in der Genexpression eine verlässliche Regulierung zu erreichen. Diese optimalen Netzwerke können von ersten Grundsätzen hergeleitet und mit Daten verglichen werden. Dieser Zugang der ab initio Voraussage ist deutlich verschieden von den traditionellen Modellierungszugängen in der Systembiologie, bei denen ein postuliertes mathematisches Modell an einen bestimmten Datensatz angepasst wird. Falls erfolgreich würde eine wirkliche Vorhersage eines regulatorischen Netzwerks, die bis jetzt noch für kein regulatorisches System erreicht wurde, zeigen, dass selbst komplexe biologische Funktionen von angemessen formulierten Grundsätzen abgeleitet werden können und daher wahrscheinlich nicht bloß evolutionsgeschichtliche Zufälligkeiten sind. Darüber hinaus würden wir eine bezwingende funktionelle Antwort dafür geben, wieso ein bestimmtes Netzwerk in der Natur beobachtet wird, und so über eine mathematische Zusammenfassung davon, wie ein Netzwerk funktionieren könnte, wie sie Modellanpassungen liefern, hinausgehen. Im Speziellen schlagen wir Folgendes vor: Erstens werden wir optimale kleine genetische Regulationsnetzwerke, die die Informationsübertragung trotz Einschränkung von Ressourcen und trotz Störgeräusche maximieren, in einem biophysikalisch realistischen Aufbau, der mit Daten verbunden werden kann, ableiten und analysieren. Wir werden Netzwerke mit zufälligen Interaktionen (einschließlich Feedbackschleifen) unter Betracht ziehen, sowie gekoppelte Netzwerke die gemeinsam auf räumliche Eingangssignale reagieren können und Netzwerke, die innerhalb oder außerhalb eines Fließgleichgewichts operieren können. Zweitens werden wir untersuchen, ob optimale regulatorische Interaktionen in bekannten Promoter/Enhancer Architekturen innerhalb der für die Artenbildung typischen Zeithorizonte evolvieren können. Wir verwenden ein thermodynamisches Modell der Genregulation um einen Genotyp-Phänotyp-Fitness Plan zu erstellen und (innerhalb des niedrigen Mutationsbereichs) die evolutionären Raten für die Entstehung von regulatorischen Funktionen berechnen, bei denen entweder nach der optimalen regulatorischen Funktion oder direkt für hohe Informationsübertragung selektiert wird. Drittens formulieren (und möglicherweise erweitern) wir unsere Theorie für ein experimentelles System, dessen Eigenschaften es uns erlauben die Theorie einem quantitativen Test zu unterziehen. Wir werden die Netzwerkstruktur und räumlichen Expressionsprofile von Lückengenen in Drosophila melanogaster vorhersagen und sie mit den hochqualitativen Daten unseres Kollegen, Thomas Gregor, vergleichen.

Unser Hauptziel war es, theoretisch vorherzusagen, wie genregulatorische Netzwerke funktionieren und sich entwickeln sollten, unddie Vorhersagen mit bekannten regulatorischen Netzwerken zu vergleichen. Der Kerngedanke ist, dass solche Netzwerke Informationen übertragen, die mathematisch optimiert werden können, so wie der Autoverkehr in der Stadt durch geschickte Positionierung von Ampeln und den Bau neuer Straßen optimiert werden kann. Das haben wir versprochen: (i) zu untersuchen, wie der Informationsfluss in kleinen Netzwerken organisiert ist; (ii) in biophysikalisch realistischen Modellen zu untersuchen, wie sich Netzwerke durch Mutationen in den genetischen Regulationssequenzen auf der DNA entwickeln; (iii) ein konkretes regulatorisches Netzwerk von Anfang an vorherzusagen und diese Vorhersagen mit Messungen der Genexpression in der frühen Fruchtfliegenentwicklung zu vergleichen. Wir haben diese Zusagen wie folgt eingehalten: (i) In einem einfachen theoretischen Modell, das die Entwicklung von Fliegen nachahmt, haben wir verstanden, wie Gen-Gen-Interaktionen mit chemischen Inputs kombiniert werden, um komplexe räumliche Genexpressionsmuster zu erzeugen (Hillenbrand et al, 2016). Wir haben gezeigt, dass die Komplexität des Netzwerks durch die begrenzte Genauigkeit der chemischen Reaktionen, die der Regulierung zugrunde liegen, begrenzt ist (Friedlander et al, 2016). Wir zeigten, wie Informationsflüsse aus einzelligen dynamischen Messungen geschätzt werden können (Cepeda et al, 2018) und wendeten dies in Zusammenarbeit mit Experimentatoren der University of Edinburgh auf Hefenetzwerke an (Granados et al, 2018). (ii) Zum ersten Mal haben wir ein biophysikalisch realistisches Modell erstellt, wie genregulatorische Proteine mit der DNA interagieren und wie sich sowohl regulatorische Sequenzen auf der DNA als auch die Proteine selbst entwickeln, um ihre Funktion zu spezialisieren (Friedlander, Prizak et al, 2017). Im Vergleich zu früheren Arbeiten verstehen wir heute die detaillierten Wege und Zeitrahmen, in denen sich die Regulation durch Genduplikation entwickelt. (iii) Wir haben zwei große Arbeiten (Petkova et al, 2019, Zagorski et al, 2017) in Zusammenarbeit mit experimentellen Kollegen abgeschlossen, um zu zeigen, dass genregulatorische Netzwerke bei der Entwicklung der Fruchtfliege und des Neuralrohrs der Wirbeltiere durch die Evolution in der Weise optimiert werden, wie es unsere Informationstheorie voraussagt. Dies war eine notwendige Voraussetzung für unseren Plan, solche Netzwerke von Anfang an abzuleiten. Auch unsere Prognose - zum ersten Mal wurde ein Regulierungsnetz theoretisch abgeleitet - ist uns kürzlich gelungen und wir haben unsere Ergebnisse auf der EMBL-Konferenz (März 2019) vorgestellt; wir werden diese Ergebnisse 2019 in einer großen Publikation veröffentlichen. Darüber hinaus haben wir mehrere andere Projekte abgeschlossen, die zu international sichtbaren Publikationen zur Genregulation führten, die starke Synergien mit dieser Förderung hatten. Dieser Zuschuss bildet auch eine direkte Grundlage für etwa die Hälfte unserer geplanten Anstrengungen in den nächsten 5 Jahren sowie einen Zuschuss zum Human Frontiers Science Programm, den wir 2018 erworben haben, um die Anweisungen (i) und (ii) zu den Folgen der regulatorischen Überschneidung zu befolgen. Mit der Veröffentlichung aller offenen Punkte aus (iii) würde ich unsere Arbeit sowohl an theoretischen Projekten als auch an theoretisch-experimentellen Kooperationen als erfolgreich bewerten.