STAT3-abhängige SERT Regulation in der Pathophysiologie der Depression

Monoamine Transporter,vor allem der Serotonin Transporter(SERT, SLC6A4) sind die Hauptangriffspunkte der am meisten verschriebenen Antidepressiva. Veränderungen der serotonergen Neurotransmission werden mit der Pathophysiologie von Depression in Zusammenhang gebracht. Immunmediatoren, einschließlich proinflammatorischer Zytokine, beeinflussen bekannter Weise die neuronale Aktivität und so auch die emotionale Stimmung und damit verbundene Verhaltenszustände. Daher wird dem Immunsystems als Faktor welcher, sowohl die Empfänglichkeit beziehungsweise Resistenz für die Entwicklung von Depression beeinflusst, eine bedeutende Rolle zugeschrieben. Unsere bisherigen Experimente zeigen, dass das Zytokin Interleukin 6 (IL6) SERT Levels und Funktion über die Rekrutierung von STAT3 an den SERT Promoter in-vitro reguliert und dass STAT3 für die Effekte von IL6 notwendig ist. Weiters haben wir indirekte Evidenz dafür dass diese IL6-induzierte Regulation der SERT Aktivität auch für depressionsartiges Verhalten relevant ist:IL6 knockout Mäuse zeigen verringertes depressionsartiges Verhalten mit veränderter SERT Expression im Hippokampus dieser Tiere. Die übergeordnete Zielsetzung des gegenwärtig vorgeschlagenen Projektes ist es, die Implikationen der STAT3-abhängige Regulation der SERT Funktion in der Pathophysiologie der Depression auf molekularer, zellulärer und systemischer (Verhaltens-) Ebene zu untersuchen. Die spezifischen Ziele hierbei sind: (i) eine direkte Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen IL6-abhängiger SERT Regulation und depressionsartigem Verhalten in-vivo herzustellen; (ii) zu untersuchen ob die repressive Funktion von IL6 auf SERT Transkription durch einen direkt inhibierenden Effekt der Bindung von STAT3 an den SERT Promoter bedingt wird; (iii) zu erforschen ob die Aktivität des STAT3 Signalweges für die Kontrolle der SERT Funktion und des depressionsartigen Verhaltens in-vivo erforderlich ist. Ergebnisse diese Projektes, welches erstmalige eine detaillierte Analyse der kanonischen IL6/STAT3- Signalkaskade als Modulator serotonerger Neurotransmission vorschlägt, könnten zur Identifikation molekularer Elemente führen, welche als bisher unbekannte Akteure in den neurobiologischen Mechanismen der Depression berücksichtig werden sollten. Dies könnte zur Erkennung zusätzlicher Empfindlichkeitsfaktoren welche zur Entwicklung von Depression beitragen, wie auch zur Entdeckung neuer Angriffspunkte für antidepressive Pharmakotherapie führen.

Der STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) Signaltransduktionsweg wird als Antwort auf eine Reihe immunogener und nicht immunogener Stimuli aktiviert. Es gibt solide Evidenz für eine komplexe Involvierung von STAT3 in Funktionen des Nervensystems, welche für die Kontrolle von Verhalten, in physiologischen un dpathologischen Situationen, von Bedeutung sind. Unsere vorherigen Experimente haben gezeigt, dass das Zytokin Interleukin 6 (IL-6) die Expression des Serotonintransporters (SERT) reguliert und dass dies auf der Rekrutierung von STAT3 zu dem Promoter des SERT-Gens beruht. Veränderungen in serotonerger Transmission werden eng mit der Pathophysiologie der Depression in Zusammenhang gebracht. Die Interaktion zwischen dem STAT3 Signaltransduktionsweg und serotonerger Neurotransmission, sowie deren Bedeutung für die Regulation von emotionalem Verhalten ist jedoch bisher unerforscht. Ziel diese Forschungsprojektes war es die Auswirkungen der STAT3-abhängigen Regulation von serotonerger Transmission in der Pathophysiologie affektiver Erkrankungen durch die Verwendung spezifischer Mausmodelle auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene zu untersuchen. Im Verlauf dieses Projektes ist es uns gelungen, eine Methode basierend auf [11C]DASB-PET zur Messung der SERT Dichte in-vivo in einzelnen Gehirnregionen der Maus zu entwickeln. Wir konnten weiters diesen nicht-invasiven Zugang für die wiederholte Messung der dynamischen Expression von SERT im Gehirn der Maus an einem Tiermodell für Depression testen. Im serotonergen System des Mittelhirns, einem Zentrum für die Regulation von Emotionen, untersuchten wir die Bedeutung des STAT3 Signaltransduktionsweges durch die gezielte Inhibierung von STAT3 in der Maus, in einem genetischen und einem viralen Modell. Mäuse, denen STAT3 selektiv im serotonergen System des Mittelhirns fehlt, wiesen einen reduzierte negative emotionale Reaktivität in ihrem Verhalten auf, sowie eine verminderte Antwort auf die sensitisierenden Effekte von Amphetamin. Bei diesen Tieren wurde auch eine Veränderungen der neuronalen Aktivität von serotonergen Zellen des Mittelhirns nachgewiesen. Des weiteren konnten auf Genexpressionebene Veränderungen molekularer Netzwerke mit Bedeutung für neuropsychiatrische Erkrankungen, festgestellt werden. Wir postulieren daher eine Rolle von STAT3 im serotonergen System als molekularer Mediator für die Kontrolle der emotionale Reaktivität, wodurch eine mechanistische Verbindung zwischen dem Immunsystem, serotonerger Transmission und affektiven Erkrankungen hergestellt wird.