Einfluss von PACAP/PAC1 bei Stress- und Angstmechanismen

Das Neuropeptid PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide) ist ein Neuropeptid, welches 1989 erstmals aus Hypothalamusgewebe von Schafen extrahiert wurde. Es ist ein Mitglied der Vasointestinal Polypeptid (VIP) /Secretin/Glucagon Familie von Neuropeptiden und kommt vor allem im Gehirn vor, wo es möglicherweise als Neurotransmitter und/oder Neuromodulator in verschiedenste Funktionen involviert ist, wie die Verarbeitung verhaltensbiologischer und kognitiver Prozesse einschließlich der Regulation von Stress- und Angstreaktionen. Obwohl in neuroanatomischen Studien sowohl PACAP als auch dessen bevorzugter Rezeptor der PAC1 Rezeptor in Hirngebieten nachgewiesen wurde, die für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen von entscheidender Wichtigkeit sind, sind direkte funktionelle Hinweise für eine solche Rolle bis dato eher gering. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll nun untersucht werden, welche Rolle das PACAP/PAC1 Rezeptor System bei der Regulation von Stress- und Angstreaktionen spielt. Im speziellen soll untersucht werden, ob Stress- und/oder Angst- erzeugende Situationen Auswirkungen auf die PACAP Neurotransmission in Hirnregionen des Stress/Angst-Schaltkreises wie Septum, Hippocampus, Amygdala oder Hypothalamus haben. Nach der Charakterisierung Stress-induzierter PACAP Freisetzungsprofile in ausgewählten Hirnregionen, soll die physiologische und verhaltensbiologische Relevanz von endogen freigesetztem PACAP für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen ermittelt werden. Weiters soll geklärt werden, ob durch eine selektive Aktivierung oder Hemmung von PACAP Neuronen Stress- und Angstreaktionen moduliert werden können. Abschließend soll in einem psychopathologischen Tiermodell untersucht werden, ob in Tieren mit angeborener erhöhter Ängstlichkeit Veränderungen der PACAP Neurotransmission festzustellen sind und ob diese Veränderungendurch die Behandlungmit verschiedenenklassischen Antidepressiva und Anxiolytika rückgängig gemacht werden können. Die Ergebnisse dieses Projektes sollen zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen beitragen, wie durch PACAP Stress und Angstreaktionen moduliert werden. Diese Informationen sind von entscheidender Wichtigkeit für die kürzlich vorgeschlagene Rolle von PACAP als therapeutischer Ansatzpunkt bei der Behandlung Stress-assoziierter Erkrankungen wie Depressionen und Angsterkrankungen und sollen dadurch die Entwicklung neuer Pharmaka auf diesem Gebiet fördern.

Das Neuropeptid PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide) ist ein Peptid aus der Sekretin-Glukagon-Familie, welches 1989 erstmals aus Hypothalamusgewebe von Schafen extrahiert wurde. Dieses Peptid existiert in zwei Formen (PACAP-27 und PACAP-38) und erfüllt speziell in neuronalen Geweben wie dem Gehirn eine wichtige Funktion als Neurotransmitter und/oder Neuromodulator. Obwohl in neuroanatomischen Studien sowohl PACAP als auch dessen bevorzugter Rezeptor der PAC1 Rezeptor in Hirngebieten nachgewiesen wurde, die für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen von entscheidender Wichtigkeit sind, waren direkte funktionelle Hinweise für eine solche Rolle bis dato eher gering. Im Rahmen des vorliegenden Projektes wurde nun untersucht, welche Rolle PACAP bei der Regulation bzw. Modulation von Stress und Angstreaktionen hat. Dabei konnten wir zeigen, dass bestimmte emotionale Stressoren zu einer erhöhten Expression von PACAP und dessen Rezeptoren (einschließlich PAC1, VPAC1 und VPAC2) in bestimmten Vorderhirnarealen, wie dem hypothalamischen Nucleus paraventricularis (PVN), lateralem Septum (LS), Bed Nucleus of Stria Terminalis (BNST) und Amygdala kommt. Außerdem konnten wir nachweisen, dass die intrazerebrale Applikation von PACAP in bestimmte Vorderhirnareale, wie dem PVN und dem LS, zu einer Veränderung der neuroendokrinen und verhaltensbiologischen Stressreaktion führt. In immunhistologischen Studien haben wir die Lokalisation von PAC1-Rezeptoren neuroanatomisch näher untersucht und konnten zeigen, dass diese Rezeptoren im PVN auf stress-aktivierten CRF Neurone exprimiert werden. Die Ergebnisse unseres Projekts deuten somit darauf hin, dass die stressregulatorischen Eigenschaften von PACAP im PVN direkt über die Modulation von stress-sensitiven CRF Neurone vermittelt werden. In zusätzlichen Experimenten haben wir untersucht, ob sich durch eine selektive Aktivierung bzw. Inhibierung der PAC1 Rezeptoren im LS möglicherweise das Angst- und Motivationsverhalten von Ratten ändert. Dazu wurde Ratten PACAP lokal in das LS verabreicht und anschließend etablierten Verhaltenstests zur Untersuchung von Angst- und Motivationsverhalten getestet. Dabei konnten wir zeigen, dass PACAP-behandelte Tiere im Vergleich zu Kontrolltieren weniger Grooming-Verhalten zeigen, was auf ein vermindertes Motivationsverhalten in diesem Test schließen lässt. Weiters zeigen PACAP-behandelte Tiere ein erhöhtes Angstverhalten. Insgesamt tragen diese Ergebnisse zu einem besseren Verständnis bei, wie durch PACAP bestimmte Stressreaktionen moduliert werden. Diese Informationen sind von entscheidender Wichtigkeit für die kürzlich vorgeschlagene Rolle von PACAP als therapeutischer Ansatzpunkt bei der Behandlung Stress-assoziierter neuropsychiatrischer Erkrankungen wie Depression und Angsterkrankungen.