PPAR und epidermaler Eicosanoidstoffwechsel und Kutanefunktion

Die Haut zeichnet sich durch einen hochaktiven Lipidstoffwechsel aus. Die äußerste Hautschicht, die Hornschicht (Stratum corneum), bestehend aus kernlosen Corneozyten und einer umgebenden extrazellulären Lipidmatrix, wirkt als essentielle Barriere gegen Austrocknung und externe Störfaktoren, z.B. Mikroben und Allergene. Die Beduetung einer intakten Hautbarriere wird eindrücklich in congenitalen, genetischen Hautkrankheiten sichtbar, bei denen ein primärer Defekt der Hautbarriere in Neugeborenen zu massiver Dehydrierung und zum Tod führen kann, und bei einigen häufigeren Hautkrankheiten, bei denen eine Beeinträchtigung der Hautbarriere besteht (z.B. atopische Dermatitis, Psoriasis, Ichthyosen). Trotz ihrer bekannten Rolle für kutane Entzündungsvorgänge und Homöostase, ist die Rolle von Leukotrienen, Monohydroxy-Fettsäuren, Prostaglandinen und Prostacyclinen für die Hautbarriere bislang wenig untersucht. Jedoch wurden genetische Defekte in Genen, die für die Eicosanoidsynthese wichtig sind (z.B. Lipoxygenasen), als Ursache für lebensgefährliche Hautbarrieredefekte identifiziert. Die Rolle von Eicosanoiden in der Hautbarriere ist allerdings unzureichend aufgeklärt und ihre molekulare Regulation in der Epidermis ist weitgehend unbekannt. Peroxisome proliferator-activated Rezeptoren (PPAR) sind nukleäre Hormonrezeptoren, welche als Transkriptionsfaktoren wirken. Die verschiedenen PPAR- Isoformen (PPAR-alpha, -beta/delta and -gamma) tragen zur Hauthomöostase bei: PPAR- alpha reguliert epidermale Differenzierung, Lipidmetabolismus, Hornschichtentwicklung, Haut Oberflächen-pH und kutane Inflammation, während PPAR-beta/delta und PPAR-gamma in Keratinozyten vorwiegend den Energiestoffwechsel regulieren. Wichtig für dieses Projekt ist, daß Fettsäuren der Eicosanoid/Docosanoid-Gruppe als Liganden der PPARs fungieren. Unsere Hypothese ist, dass PPAR durch ihre Eigenschaft, den Eicosanoid/Docosanoid- Stoffwechsel zu regulieren, wichtige therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung von Krankheiten der Keratinozytendifferenzierung mit Störungen der Hautbarriere darstellen. Zur Aufklärung der Bedeutung von Eicosanoiden für die Homöostase der Haut, insbesondere die Funktion der Epidermis, wenden wir in diesem Projekt modernste experimentelle Techniken an mit dem Ziel ihre Interaktion mit PPARs und damit ihre Rolle für die Regulation der epidermalen Barriere in gesunder und kranker Haut aufzuklären. Bei zahlreichen Hauterkrankungen ist eine Störung der Hautbarriere bekannt (z.G. atopische Dermatitis, Psoriasis, allergische Kontaktdermatitis). Diese Strategie hat therapeutische Relevanz, weil PPARs mittels Medikamenten und Lipiden regulierbar sind und deshalb als wichtige pharmakologische Zielstrukturen gelten. Fortschritte in der Behandlung epidermaler Barrierestörungen werden von zahlreichen Patienten dringend benötigt.

Die Haut zeichnet sich durch einen hochaktiven Lipidstoffwechsel aus. Die äußerste Hautschicht, die Hornschicht, bestehend aus kernlosen Corneozyten und einer umgebenden extrazellulären Lipidmatrix, wirkt als essentielle Barriere gegen Austrocknung und externe Störfaktoren, z.B. Mikroben und Allergene. Atopische Dermatitis (Ekzem) ist eine Hautkrankheit, welche von einem primären Defekt der Hautbarriere verursacht. Trotz ihrer bekannten Rolle für die Hautphysiologie, ist die Rolle von Eicosanoiden sowie Leukotrienen, Monohydroxy-Fettsäuren, Prostaglandinen und Prostacyclinen für die Hautbarriere bislang wenig untersucht. Ihre molekulare Regulation in der Epidermis ist weitgehend unbekannt. Peroxisome proliferator-activated Rezeptoren (PPAR) sind nukleare Hormonrezeptoren, welche als Transkriptionsfaktoren wirken. Die verschiedenen PPAR-Isoformen (PPAR-alpha, -beta/delta and -gamma) tragen zur Hauthomöostase bei: PPAR-alpha reguliert epidermale Differenzierung, Lipidmetabolismus, Hornschichtentwicklung, Haut Oberflächen-pH und kutane Inflammation, während PPAR-beta/delta und PPAR-gamma in Keratinozyten vorwiegend den Energiestoffwechsel regulieren. Wichtig für dieses Projekt ist, dass Fettsäuren der Eicosanoid/Docosanoid-Gruppe als Liganden der PPARs fungieren. Die Forschungsunterstützung durch den FWF ermöglichte die Aufklärung der Rolle von Eicosanoiden in der Epidermis und in einer sehr häufigen Haut Erkrankung nämlich Ekzem. Die Ergebnisse zeigen, dass Eicosanoiden wichtige Prozesse der Keratinozytendifferenzierung deregulieren, welche in fine die Hautbarriere stören und eine lokale Entzündung verursachen. Des Weiteren wurde die Rolle der PPAR in der Regulation der Barrierehomöostase entdeckt. Zusammengefasst hat dieses Projekt unseren Wissensstand über die Rolle des Eicosanoid/Docosanoid-Stoffwechsels für die Barrierehomöostase neu definiert, dabei herkömmliche Konzepte des Zusammenhangs zwischen Hautlipiden und Hautbarriere reformiert und neue Behandlungsperspektiven für Ekzem eröffnet.