Liganden für das alpha+/ beta- interface am GABAA Rezeptor

Das Projektziel ist die Entwicklung und Charakterisierung von Substanzbibliotheken die an der neu beschriebenen extrazellulären, modulatorischen alpha+ /beta- Bindestelle der GABAA Rezeptoren wirken. GABAA (gamma-amino butyric acid type A) Rezeptoren sind der Wirkort vieler klinisch bedeutsamen Stoffe wie Benzodiazepine oder Barbiturate und die Zielstruktur für Schlafmittel, Angstlöser und diverse Narkotika. Sie sind die hauptsächlichen inhibitorischen Transmitter Rezeptoren des Gehirns. Diese GABA geschalteten Chlorid Kanäle bestehen aus fünf Untereinheiten, die verschiedenen Untereinheitsklassen zugehören.In Folge gibt es vielfältige GABAA Rezeptor Subtypen mit unterschiedlicher Lokalisation und Funktion. Die Mehrheit dieser Rezeptoren besteht aus zwei alpha und zwei beta Untereinheiten zusammen mit einer fünften Untereinheit, die meist eine gamma oder delta Untereinheit ist. Es gibt weitere Rezeptoren in denen sogenannte seltene Untereinheiten integriert sind. Wirkstoffe ändern den GABA induzierten Chlorid Einstrom entweder, oder öffnen den Kanal direkt über verschiedene allosterische Bindestellen. Im Zuge des FWF Projektes P19653-B11 haben wir eine neue Bindestelle am Interface zwischen alpha und beta Untereinheiten identifiziert und charakterisiert, sowie etliche Liganden beschrieben die an dieser Stelle binden und die Reaktion des Rezeptors auf den Transmitter ändern. DieseBindestelle hat Gemeinsamkeitenmit jener für die Benzodiazepine (zwischen alpha und gamma Untereinheiten), wie den Umstand dass alpha Subtypen über diese Bindestelle selektiv angesprochen werden können. Das ist wichtig zur Vermeidung von Nebenwirkungen. Ein Merkmal der neuen Bindestelle, das sich von der Benzodiazepin Bindestelle unterschiedet, ist hingegen die von der gamma Untereinheit unabhängige Wirkung. Dies führt zu einer Wirkung auf andere Rezeptor Gruppen als die von den Benzodiazepinen angesprochenen. In Summe machen diese Eigenschaften die neue Bindestelle hoch interessant als Zielstruktur für neuartige Wirkstoffe, über die neue Therapieprinzipien zur Behandlung neuropsychiatrischer Zustandsbilder wie Schlaflosigkeit, Angststörungen, Epilepsie möglicherweise sogar Schmerz, Down Syndrom, Sucht oder Schizophrenie möglich werden könnten. In dieser Zusammenarbeit werden wir Substanzen herstellen und untersuchen die an der neuen Bindestelle wirken, ihre Wechselwirkungen mit dem Rezeptor aufklären und schlussendlichpotentere und selektivereLiganden fürmögliche zukünftige Medikamentenentwicklung synthetisieren.

Unser Gehirn, das komplexeste Organ im Säugetier, braucht eine exakt ausgewogene Balance aus Hemmung und Erregung um seine vielfältigen Aufgaben wie Denken, Fühlen und Schlafen zu erfüllen. Bei Fehlfunktionen besteht der Bedarf nach exakter Diagnose, und nach wirksamer und nebenwirkungsarmer Therapie. Störungen können mittels bildgebender Verfahren eingeschränkt sichtbar gemacht werden, und Therapie kann u.a. mittels Medikamenten wie z. B. Schlafmittel erfolgen. Viele Störungsbilder können derzeit nicht exakt diagnostiziert, bzw. auch nicht ausreichend behandelt werden, daher ist Forschung im Bereich der Substanzentwicklung in diesen Anwendungen sehr wichtig. Unser Projektziel war die Entwicklung und Charakterisierung von Substanzbibliotheken die an einer neu beschriebenen (modulatorischen alpha+ /beta-) Bindestelle der GABAA (gamma-amino butyric acid type A) Rezeptoren wirken. GABAA Rezeptoren sind der Wirkort vieler klinisch bedeutsamer Stoffe wie Benzodiazepine oder Barbiturate und die Zielstruktur für Schlafmittel, Angstlöser und diverse sedative Narkotika. Sie spielen auch eine wichtige Rolle im PET Verfahren der Bildgebung. Diese GABA geschalteten Chlorid Kanäle bestehen aus fünf Untereinheiten, die verschiedenen Untereinheitsklassen zugehören. In Folge gibt es vielfältige GABAA Rezeptor Subtypen mit unterschiedlicher Lokalisation und Funktion. Die Mehrheit dieser Rezeptoren besteht aus zwei alpha und zwei beta Untereinheiten zusammen mit einer fünften Untereinheit, die meist eine gamma oder delta Untereinheit ist. Wirkstoffe ändern entweder den GABA induzierten Chloridstrom, oder öffnen den Kanal direkt über verschiedene allosterische Bindestellen. Im Zuge des FWF Projektes P 19653-B11 haben wir eine neue Bindestelle am Interface zwischen alpha und beta Untereinheiten identifiziert und charakterisiert. In diesem Projekt (P 27746-B27) haben wir uns auf die Verbesserung von Liganden dieser Bindestelle spezialisiert. Mit den erzielten Verbesserungen in der Potenz und der Selektivität für die Zielstruktur rücken Anwendungen für potenzielle neue Therapieprinzipien zur Behandlung neuropsychiatrischer Zustandsbilder wie Schlaflosigkeit, Angststörungen, Epilepsie möglicherweise sogar Schmerz, Down Syndrom, Sucht oder Schizophrenie in dem langen Prozess der Medikamentenentwicklung um einige Jahre näher.