Immunregulation durch metabolische Signaltransduktionswege in Makrophagen

Makrophagen sind essentielle Zellen für die Aufrechterhaltung von anti-entzündlicher Gewebshomöostase und die Induzierung von proentzündlichen Immunreaktionen gegen pathogene Mikroorganismen. Diese Prozesse werden durch eine geregelte Zellaktivierung und Polarisierung in funktional unterschiedliche Subtypen mit individuellen Effektorfunktionen geregelt. Makrophagenaktivierung und Polarisierung ist von einer metabolischen Rekonfiguration des Energiehaushalts wie Änderungen der Glykolyse und mitochondrieller Atmung begleitet. Wichtige Rollen des Energiemetabolismus wurden für Krankheiten wie Diabetes, Arteriosklerose und Krebs beschrieben. Ob die metabolische Rekonfiguration die Immunantwort in Makrophagen reguliert, ist größtenteils unbekannt. Das zentrale Ziel dieser Arbeit ist die Erforschung der Bedeutung von metabolischen Prozessen wie Glykolyse, oxidative Phosphorylierung oder des Pentose Phosphatweges für die Immunfunktionen von Makrophagen. Ich werde mich auf die Rolle der mTOR Signaltransduktionskaskade, ein wichtiger metabolischer Sensor, für diese Prozesse konzentrieren und wie dadurch Immunantworten und Immunhomöostase kontrolliert werden. Durch eine Kombination von neuesten genetischen, pharmakologischen und metabolomischen Technologien werden die folgenden Fragen adressiert: 1) Welche metabolischen Energieprozesse werden durch mTOR in Makrophagen kontrolliert? 2) Wie reguliert diese metabolische Rekonfiguration wichtige Makrophagenfunktionen wie Polarisierung und Phagozytose? 3) Reguliert der Energiemetabolismus von Makrophagen und dendritischen Zellen die adaptive T-Zellantwort? Die Entschlüsselung wie Makrophagen Immunreaktionen über metabolische Prozesse regulieren, wird fundamentale Auswirkungen auf unser Verständnis von Immunität haben. Die Erforschung der metabolischen Rolle von mTOR für Makrophagenfunktionen wird wichtige neue therapeutische Ansätze liefern, um durch die Beeinflussung des zellulären Energiehaushalts chronisch entzündliche Erkrankungen oder immun-mediierten Störungen zu begegnen.

Makrophagen sind essentielle Zellen für die Aufrechterhaltung von anti-entzündlicher Gewebshomöostase und die Induzierung von proentzündlichen Immunreaktionen gegen pathogene Mikroorganismen. Diese Prozesse werden durch eine geregelte Zellaktivierung und Polarisierung in funktional unterschiedliche Subtypen mit individuellen Effektorfunktionen geregelt. Makrophagenaktivierung und Polarisierung ist von einer metabolischen Rekonfiguration des Energiehaushalts wie Änderungen der Glykolyse und mitochondrieller Atmung begleitet. Wichtige Rollen des Energiemetabolismus wurden für Krankheiten wie Diabetes, Arteriosklerose und Krebs beschrieben. Ob die metabolische Rekonfiguration die Immunantwort in Makrophagen reguliert, war bisher größtenteils unbekannt. Das zentrale Ziel dieser Arbeit war die Erforschung der Bedeutung von metabolischen Prozessen wie Glykolyse für die Immunfunktionen von Makrophagen. Wir haben uns in unserem Projekt auf die Rolle der mTOR Signaltransduktionskaskade, ein wichtiger metabolischer Sensor, für diese Prozesse konzentriert und wie dadurch Immunantworten und Immunhomöostase kontrolliert werden können. Wir haben im Rahmen unserer Studien hervorgerufen, dass eine Überaktivierung von mTOR in Makrophage zu einer granulomatösen Erkrankung führen kann, die durch eine aktivierte Glycolyse befeuert wird. Auch in der granulomatösen Erkrankung Sarkoidose konnten wir eine Aktivierung von mTOR in Patientenproben feststellen. Diese Erkenntnisse habe zu eine klinischen Studie geführt, in der derzeit mTOR Inhibitoren bei Sarkoidose-PatientenInnen getestet werden, ob sie zu eine Verbesserung der Symptome führen können. Darüber hinaus konnten wir herausfinden, dass das metabolische Enzyme PHGDH, welches auch von mTOR reguliert wird, wichtig für bestimmte anti-inflammatorische Funktionen von Makrophagen ist. Die Entschlüsselung wie Makrophagen Immunreaktionen über metabolische Prozesse regulieren, wird fundamentale Auswirkungen auf unser Verständnis von Immunität haben. Die Erforschung der metabolischen Rolle von mTOR für Makrophagenfunktionen hat zu neuen therapeutische Ansätze geführt, um durch die Beeinflussung des zellulären Energiehaushalts chronisch entzündliche Erkrankungen oder immun-mediierten Störungen zu begegnen.