Langzeitfolgen pränataler Immunstimulation auf Depression im Mausmodell

Depression gehört weltweit zu den häufigsten und schwerwiegendsten psychischen Erkrankungen, deren neurobiologischen Grundlagen derzeit nur unvollständig erforscht sind. Die Krankheit ist nicht nur für den Patienten und seine Angehörigen besonders belastend, sondern bringt auch bedeutende sozio-ökonomischen Auswirkungen mit sich. Die fundamentale Bedeutung von Einflüssen sehr früh im Leben, bis in die peri- und pränatale Perioden auf die physische und psychische Entwicklung ist weithin bekannt. In diesem Zusammenhang zeichnen sich besonders traumatische Erlebnisse in diesen sensiblen Phasen als prädisonierende Faktoren für die Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen später im Leben aus. Es ist bekannt, dass mütterliche Infektionen während der Schwangerschaft wesentlich zur Genese psychischer Störungen, wie Autismus und Schizophrenie beitragen können.Ob die aus der mütterlichen Infektion resultierende pränatale Immunstimulation jedoch auch zum Ausbruch von Depressionen im Erwachsenenleben beiträgt und die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen, sind unzureichend untersucht. Ziel dieser Studie ist es daher, die Auswirkungen mütterlicher Immunaktivierung (MIA) während der Schwangerschaft auf depressionsartiges Verhalten im Mausmodell zu testen und deren zelluläre und molekulare Grundlagen zu analysieren. Dafür sollen folgende Hypothesen getestet werden: Erstens, dass MIA zu depressionsartigem Verhalten im späteren Leben führt, welches mit einer Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und Defizienzen der adulten hippokampalen Neurogenese einhergeht, welche auf mangelnder Unterstützung durch spezifische Wachstumsfaktoren beruhen. Zweitens, dass MIA parallel dazu zu persistierenden strukturellen, anatomischen Veränderungen des Gehirns führt und drittens, dass MIA die Stress-sensitivität und Ansprechbarkeit auf antidepressive Pharmakotherapie im späteren Leben in Wechselwirkung mit dem genetischen Hintergrund beeinflusst. Diese Studie ist die erste umfassende Untersuchung zur Bedeutung mütterlicher Infektionen während der Schwangerschaft auf die Entwicklung von Depressionen im späteren Leben, welche Analysen von der systemischen Eben des Verhaltens bis zur zellulären und molekularen Ebene im Mausmodelleinschließt. Die daraus gewonnen Ergebnisse sind nichtnur für die neurowissenschaftliche Grundlagenforschung relevant, sondern haben auch einen wesentliche translationalen Wert und können die Grundlage für nachfolgende klinische Studien beim Menschen darstellen sowie Ansatzpunkte auf neue therapeutische Interventionen zur Bekämpfung von Depressionen liefern.

Depression gehört weltweit zu den häufigsten und schwerwiegendsten psychischen Erkrankungen, deren neurobiologischen Grundlagen derzeit nur unvollständig erforscht sind. Die fundamentale Bedeutung von Einflüssen sehr früh im Leben - zurückreichend bis in die peri - und pränatale Perioden - auf die physische und psychische Entwicklung ist weithin bekannt. In diesem Projekt konnten bedeutende Erkenntnisse über die Zusammenhänge von Infektionen während der Schwangerschaft und Entwicklung von Depression im späteren Leben der Kinder gewonnen werden. Unter Verwendung eines Mausmodelles für mütterlicherImmunaktivierung (MIA)währendderSchwangerschaftkonnte depressionsartiges Verhalten in den erwachsenen Nachkommen gezeigt werden, welches von einer Beeinträchtigung der adulten hippokampalen Neurogenese mit gleichzeitiger reduzierter Unterstützung durch den Wachstumsfaktor begleitet ist (Khan et al. 2014). Mittels desselben präklinischen Modelles konnte des Weiteren bewiesen werden, dass das maternale Fürsorge-Verhalten von MIA Müttern nach der Geburt beeinträchtigt ist (Ronovsky et al. 2016). Aufgrund der bekannten Bedeutung von Veränderungen des maternalem Fürsorge-Verhalten für die neuronale Entwicklung der Nachkommen mit Relevanz für das emotionale Verhalten im späteren Leben und der sich daraus ergebenden Möglichkeit der Übertragung auf die nächste Generation wurden dann sowohl das maternale Fürsorge-Verhalten in adulten weiblichen MIA Nachkommen der ersten (F1) und depressionsartiges Verhalten in der zweiten Generation (F2) untersucht. Ein Einfluss von MIA auf das maternale Fürsorge-Verhalten der F1 Generation mit möglicher Bedeutung für depressionsartiges Verhalten F2 Generation konnte in zwei verschiedenen ingezüchteten Mausstämmen nachgewiesen werden (Ronovsky et al. 2016; Berger et al. 2018). Diese langandauernden, sogar Generationen überspannenden Auswirkungen von MIA auf das Verhalten der Nachkommen legen eine Grundlage in epigenetischen Prozessen nahe. Diese Möglichkeit wurde durch die Analyse der Expressionsniveaus ausgesuchter miRNAs in Nachkommen der ersten und zweiten Generation untersucht, welche wenig bedeutenden Unterschiede zwischen MIA und Kontroll-Tieren (Berger et al. 2018) zeigte. Interessanterweise, konnten jedoch globale Veränderungen des Histonacetylierungs- Profils im Gehirn von MIA Nachkommen dargestellt werden, welches mit spezifischen Veränderungen am Promoter des Serotonin Transporters (SERT) Gens und entsprechender Regulation der mRNA Levels assoziiert ist (Reisinger et al. 2016). In einem geplanten Nachfolgeprojekt soll die Bedeutung von Histonmodifikationen im Gehirn der MIA Nachkommen der ersten und auch der zweiten und dritten Folgegeneration genauer untersucht werden.