Kooperativität von Signalkaskaden bei Entzündung und Krebs

Die Entstehung von Kastrations-resistentem Prostatakrebs (CRPC) bleibt eine große Herausforderung während der Androgen Ablations Therapie (ADT) von Prostatakrebs Patienten. Neben dem Androgen Rezeptor (AR) und Phosphatase Tensin Homolog (PTEN) spielt der NF-B Signalweg und die Gen- Fusion TMPRSS2-ERG eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von CRPC. Darüber hinaus gibt es eine signifikante Überlappung der Signalkaskaden der vier Faktoren. Unsere Daten weisen darauf hin, dass die Aktivierung des AR Signalwegs zu einer Abschwächung des NF-B Signalwegs führt. Zusätzliche Daten zeigen, dass der molekulare Mechanismus mit post-translationalen Modifikationen von p65 zusammenhängt und durch die Acetyltransferase p300 beeinflusst wird. Darüber hinaus ist eine PTEN Defizienz mit einer Heraufregulation des NF-B Signalweg assoziiert. Weiterhin zeigen wir, dass die Induktion von TMPRSS2-ERG durch den AR ein bisher unbekannter Mechanismus sein könnte, der für niedrige NF-B Aktivität bei aktivem AR substituiert. In der vorliegenden Studie wollen wir die Kooperativität der Signalkaskaden von AR, PTEN. NF-B und TMPRSS2-ERG in Zellkultur und Maus Modellen für Prostatakrebs genauer untersuchen und die daraus resultierenden Ergebnisse mit Daten von Patienten-Proben korrelieren. Im Speziellen wollen wir testen, ob eine Modulation der AR Aktivität mit dem Acetylierungs/Deactylierungs Status und der NF-B Aktivität in vitro und in vivo zusammenhängt. Hierfür wollen wir die folgenden Methoden einsetzen: Reporter Gen Experimente,Transkriptionsfaktor-DNA-Bindungsstudien, Immunpräzipitationen, sowie Mausmodelle für Prostatakrebs. Zusätzlich wollen wir den Einfluss einer PTEN Defizienz im Hinblick auf den AR und NF-B Signalweg testen. Weiterhin wollen wir auch die Wirkung des p300 Inhibitors C646 untersuchen um zu überprüfen, ob p300 ein wichtiger Mediator des AR Signalwegs und essentiell für die Acetylierung von p65 und die NF-B Aktivität ist. Außerdem wollen wir analysieren ob und wie die TMPRSS2-ERG Gen-Fusion die AR vermittelte Abschwächung des NF-B Signalwegs überbrücken kann. Da wir bereits zeigen konnten, dass TMPRSS2-ERG direkt an NF-B Konsensussequenzen der DNA binden kann, planen wir eine Reihe von Chromatin-Immunpräzipititations-Experimenten mit kombinierter Sequenzanalyse (ChIPseq), um gemeinsame Zielgene von TMPRSS2-ERG und NF-B in Prostatakrebszellen zu identifizieren. Außerdem planen wir transgene Mäuse analysieren, die durch eine Kombination von ERG Überexpression und erhöhter NF-B Aktivität in der Prostata charakterisiert sind. Wir sind davon überzeugt, dass diese Vorgehensweise über die komplexen Beziehungen von AR, PTEN, NF-B und TMPRSS2-ERG während der Entwicklung von Prostatakrebs Aufschluss geben kann und helfen wird neue Strategie für Kombinationen von Medikamenten zu entwickeln.

Prostatakrebs ist eine der häufigsten Ursachen für Krebstod bei Männern. Primäres Prostatakarzinom wird normalerweise durch Operation oder Strahlentherapie behandelt. Falls der Krebs zu einer fortgeschrittenen oder metastasierenden Erkrankung fortschreitet, beinhaltet die Standardtherapie normalerweise eine Blockade des Androgen Rezeptor, die für die Proliferation von Prostataepithelzellen erforderlich ist. Dies erfolgt entweder durch Verwendung von Androgenrezeptorantagonisten oder durch eine Interferenz mit der Synthese von Androgenen. Diese Behandlung wird als Androgendeprivative-Therapie (ADT) bezeichnet. Nach einer anfänglichen Rückbildung des Krebses (in der Regel 18 bis 24 Monate) führt die Therapie fast zwangsläufig zur Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakrebses (CRPC). CRPC ist durch einen Rückfall des Tumorwachstums, eine neue Metastasierung und eine tödliche Form der Erkrankung gekennzeichnet. Weiterhin besteht ein etablierter Zusammenhang zwischen ADT, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Thrombosen. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine Hauptursache für die nicht krebsbedingte Mortalität bei Männern mit Prostatakrebs. Darüber hinaus wurde bereits gezeigt, dass ADT die Rate von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit Prostatakrebs erhöht. Wir konnten nun zeigen, dass ADT die Gewebefaktor-Expression in Prostataepithelzellen induziert, was für erhöhte VTE-Raten bei Prostatakrebspatienten verantwortlich sein könnte. Darüber hinaus haben wir einen neuartigen Signalknoten entdeckt, an dem die Prostatakrebs-spezifische TMPRSS2-ERG-Genfusion, der MAPK-Weg und der Gewebefaktor beteiligt sind.