Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Winterschlaf und Alterung

Winterschläfer sparen Energie, indem sie ihre Stoffwechselrate und Körpertemperatur (Tb) drastisch senken, verwenden aber ~80% ihrer Energieausgaben während des Winters um sich immer wieder zu erwärmen. Die Funktion dieser Aufwachvorgänge bleibt jedoch rätselhaft. Die Aufnahme von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) mit der Nahrung, insbesondere von Linolsäure (LA, C18:2 n-6), hat einen starken Einfluss auf die Dauer von Torporphasen und damit auf die Häufigkeit von Aufwachvorgängen, was auf einen limitierenden Effekt von PUFA auf die Zeit, die ein Tier torpid verbringen kann, hindeutet. Wir vermuten, dass ein hoher Gehalt von n-6 PUFA in Membran- Phospholipiden die Auswirkungen niedriger Temperatur auf die Aktivität der Calcium-ATPase (SERCA2A) des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) im Herzmuskel mildert, jenes Enzyms also, das für den Rücktransport von Calcium in das SR und damit für die Funktionsfähigkeit des Herzens verantwortlich ist. Während die Degradation von Proteinen bei niedriger Tb nicht völlig blockiert ist, wird die Proteinsynthese, inklusive der Synthese von SERCA2A, während des Eintritts in Torpor drastisch gedrosselt und erst während der Aufwachphasen wieder aufgenommen. Ein hoher Gehalt an LA könnte die Reduktion der SERCA2A Aktivität, bedingt durch anhaltende Proteolyse, teilweise kompensieren und damit die Zeitdauer verlängern, in der Winterschläfer torpid bleiben können, bevor die Notwendigkeit neue SERCA2A zu synthetisieren sie zwingt, sich auf eine eutherme Tb zu erwärmen. Die Aufnahme von LA erzeugt aber möglicherweise einen Zielkonflikt, da extrem hohe LA Aufnahme, die ein offensichtlich existierendes Optimum übersteigt, sich negativ auf den Winterschlaf auswirkt. Dies könnte durch PUFA-bedingte oxidative Zellschädigung während des Torpor- Erwärmungszyklus bedingt sein, die sich negativ auf die SERCA2A Aktivität sowie auf andere somatische Erhaltungsvorgänge auswirkt. Vor dem Hintergrund dieses Zielkonflikts wollen wir das folgende hypothetische Konzept mit Hilfe von Manipulation der LA Aufnahme mit der Nahrung testen: Optimaler LA Gehalt erlaubt Winterschläfern eine hohe SERCA2A Aktivität aufrecht zu halten. Dies wiederum führt zu erhöhter Dauer von Torporphasen im Vergleich zu Tieren, denen Nahrung mit sehr niedrigem oder extrem hohem LA Gehalt angeboten wird. Die Tiere resynthetisieren SERCA2A während der euthermen Phasen, was zu erhöhter SERCA2A Aktivität in der frühen Phase der darauffolgenden Torporepisode im Vergleich zu späteren Stadien führt. Ein Anstieg von LA in Membranen über einen optimalen Gehalt hinaus führt zu oxidativem Stress, der sich negativ auf die SERCA2A Aktivität auswirkt und die Tiere zwingt, sich häufiger zu erwärmen und längere Zeit eutherm zu bleiben. Häufige Aufwachphasen führen zu einer Erhöhung von Produkten des oxidativen Stress, zu Zellschädigungen und zu einer Beschleunigung von Alterungsvorgängen.

In saisonalen Umgebungen entwickelten Tiere starke physiologische und Verhaltensanpassungen um wiederkehrende Perioden reduzierter Energie Verfügbarkeit und niedriger Temperaturen zu überstehen. Winterschläfer zum Beispiel gehen im Winter mehrere Monate in Torpor, ein Zustand in welchem sie ihre metabolische Rate und Körpertemperatur beträchtlich absenken. Gemeinsam mit der Umgebungstemperatur beeinflussen mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) stark diesen Torpor und den Winterschlaf. Besonders Linolsäure (C18:2), die häufigste der Omega-6 Fettsäuren, hat einen starken Einfluss auf die Länge der einzelnen Torporphasen. Wir schlugen vor, dass Omega-6 Fettsäuren, inklusive der Linolsäure, eine wichtige Funktion für den Erhalt der Herzfunktion während des tiefen Torpors haben. Das Projekt sollte regulatorische Mechanismen bestimmen durch welche PUFAs sowie die Temperatur während des Winterschlafs die Herzfunktion, oxidativen Stress und den Erhalt des Körpers, zum Beispiel von Telomeren, beeinflussen. Bei Gartenschläfern konnten wir positive Effekte von Linolsäure auf die minimale Körpertemperatur, die während des Torpors erreicht werden konnte sowie die Aktivität der Kalzium ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum (SERCA) des Herzens feststellen, einer Pumpe, die für die kontinuierliche Funktion des Herzens sorgt. Jedoch konnten keine Auswirkungen von Linolsäure auf die Erzeugung oxidativen Stresses und kein Effekt von über die Nahrung aufgenommenen Fettsäuren auf die Telomere während des Winterschlafs festgestellt werden. Hohe Level von Omega-3 Fettsäuren dagegen, speziell Docosahexaensäure (DHA, C22:6), verhinderten, dass Gartenschläfer in Torpor gingen und zwangen sie zu einem späteren Beginn des Winterschlafs. Dies unterstützt die Existenz eines saisonalen Umbaus der Fettsäurezusammensetzung im Gewebe bei Winterschläfern vor und/oder während des Winterschlafs. Daher untersuchten wir saisonale Veränderungen der Fettsäurezusammensetzung eines großen Winterschläfers, dem Braunbären, dessen Winterschlaf sich von dem kleiner Winterschläfer unterscheidet. Wir fanden heraus, dass Bären während des Winterschlafs ausgeprägte saisonale Veränderungen der Fettsäurezusammensetzung im Gewebe zeigten, ähnlich denen kleiner Winterschläfer. Wir beobachteten beim Braunbär während des Winterschlafs ebenfalls signifikante saisonale Veränderungen in den spezifischen Vorläufern der Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren Linolensäure (C18:3) und Linolsäure (C18:2). Diese Veränderungen gingen in winterschlafrelevanten Geweben einher mit saisonalen Veränderungen der Eicosanoidlevel, aus Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren abgeleitete entzündungsfördernde und Entzündungsmoleküle. Wir untersuchten zudem den Effekt der Umgebungstemperatur sowie der Nahrungsverfügbarkeit auf die Telomere von winterschlafhaltenden Gartenschläfern. Wir fanden, dass Winterschlaf bei kalten Temperaturen zu einem Trade-off zwischen Energieersparnis und dem Erhalt des Körpers führt, welcher jedoch mit ausreichend Nahrungsverfügbarkeit ausgeglichen werden kann. Abschließend untersuchten wir an juvenilen Gartenschläfern den Einfluss des Zeitpunkts der Reproduktion auf physiologische Prozesse, die im Zusammenhang mit dem Winterschlaf stehen. Dabei fanden wir ausgeprägte Effekte des Zeitpunkts der Geburt auf die Entwicklung, den Fettaufbau, den Fettsäurestoffwechsel und den Winterschlaf der Tiere. Zusammengefasst unterstützen diese Ergebnisse die Sicht, dass die saisonale Strategie des Winterschlafs ein gut regulierter adaptiver Mechanismus ist, welcher es Tieren erlaubt wiederkehrende Ereignisse reduzierter Ressourcenverfügbarkeit und Änderungen der Umgebungstemperatur zu überleben.