Die zugrundeliegenden Mechanismen von Medikamentenwechselwirkungen

Medikamente wie Antibiotika werden oft in Kombination eingesetzt. Wenn zwei Medikamente kombiniert werden, können sie synergistisch oder antagonistisch interagieren. Synergistische Paare von Medikamen- ten haben den Vorteil einer höheren Wirkung bei gleicher Konzentration, was sie attraktiv für medizinische Anwendungen macht. Im Gegensatz dazu schwächen antagonistische Kombinationen die Wirkung der Medikamente ab, haben dafür aber Potential, die Resistenzevolution zu verlangsamen. Insgesamt sind klug konstruierte Medikamenten-Kombinationen relevant für die optimale Behandlung von Krankheiten und die Kontrolle von Resistenz. Darüber hinaus bieten diese Kombinationen ein mächtiges Mittel zur Aufde- ckung komplexer Zusammenhänge der Zellphysiologie. Doch während die zellulären Targets der einzel- nen Medikamente oft bekannt sind und ihre Auswirkungen auf die Zellphysiologie charakterisiert wurden, ist unser Verständnis der Effekte von Medikamenten-Kombinationen beschränkt. Hier fragen wir: Was sind die Ursachen von Medikamentenwechselwirkungen? Wir schlagen einen kombinierten experimentellen und theoretischen Ansatz vor, die genetischen und zellulären Mechanismen der Wechselwirkungen zwi- schen Antibiotika aufzudecken, zu modellieren und zu manipulieren. (1) Wir werden ein etabliertes Hochdurchsatz- Roboter-System verwenden, um die individuellen und ge- meinsamen Effekte von acht repräsentativen Antibiotika auf die Wachstumsrate aller Stämme aus ge- nomweiten Escherichia coli Gen- und sRNA-Deletionsbibliotheken zu messen. (2) Wir werden diese Daten mit Techniken aus der Bioinformatik und statistischen Physik analysieren, um Gene, die Wechselwirkungen zwischen Antibiotika beeinflussen und empirische Gesetze, die das Wachstum von Mutanten in Medikamenten-Kombinationen beschreiben, zu identifizieren. Darüber hin- aus werden wir Modelle von Bakterienwachstum, Genregulation und spezifischen zellulären Funktio- nen entwickeln, die Medikamentenwechselwirkungsmechanismen beschreiben. (3) Wir werden zelluläre Mechanismen der Wechselwirkungen zwischen Antiobiotika aufklären und unsere theoretischen Vorhersagen testen, indem wir spezifische Antibiotikawirkungen genetisch nachahmen und Veränderungen der Genregulation, des Zellzyklus und der Zellphysiologie messen (mit fluoreszie- renden Reportern, Mikroskopie und biochemischen Methoden). Der erfolgreiche Abschluss dieses interdiszipliären Grundlagenforschungsprojekts wird die Mechanismen von Antibiotikawechselwirkungen erhellen. Wir werden weiterhin ein fundamentales Prinzip offenlegen, das uns erlauben wird, die Wachstumsrate der meisten Mutanten in Antibiotikakombinationen aus ihren Wachstumsraten in den einzelnen Antibiotika vorauszusagen. Durch die Identifikation von Mutanten, die von dieser Prognose abweichen, werden wir die genetischen Faktoren und Funktionen, die Medikament- wechselwirkungen kontrollieren, identifizieren. Dies wird potentielle Targets für neue Medikamente offenle- gen, die langfristig genutzt werden könnten, um Wechselwirkungen so zu modulieren, dass eine effektive Wirkung bei gleichzeitiger Minimierung des Resistenzevolutionsrisikos erreicht wird. Insgesamt wird diese Arbeit einen neuen Ansatz für das rationale Design von Medikamenten-Kombinationen eröffnen.

Antibiotika sind in der modernen Medizin wichtig. Sie sind nach wie vor die einzige wirksame Behandlungsoption für die meisten Infektionskrankheiten. Ein Problem ist, dass die Zahl der resistenten pathogenen Bakterien steigt. Gleichzeitig ist die Entwicklung neuer Antibiotika fast zum Stillstand gekommen. Ein möglicher Weg, die drohende Antibiotika-Resistenzkrise zu umgehen, ist die Kombination mehrerer Antibiotika: Intelligent konzipierte Kombinationen von Medikamenten können die Wirksamkeit der Behandlung verbessern und sogar die Entwicklung von Medikamentenresistenzen verlangsamen. Allerdings ist es schwierig, solche Kombinationen zu finden: Brute-Force-Screening-Ansätze sind nicht zielführend, da die Zahl der möglichen Arzneimittelkombinationen zu groß ist. Ein besseres Verständnis der Wirkung von Medikamentenkombinationen hat das Potenzial, hier Abhilfe zu schaffen. In diesem Projekt haben wir einen systematischen Ansatz entwickelt, um zu verstehen, was die beobachteten Wirkungen von Arzneimittelkombinationen verursacht. Wir verwendeten Sammlungen von Mutantenstämmen des verbreiteten Modellbakteriums Escherichia coli, um Gene zu finden, die die Wirkung von Arzneimittelkombinationen verändern - auch wenn sie die Empfindlichkeit gegenüber den einzelnen Medikamenten nicht verändern. Durch die Kombination dieser neuen Methode mit mathematischen Modellen bakterieller Zellphysiologie und gezielten Experimenten konnten wir die Ursachen verschiedener Wechselwirkungen von Antibiotika aufklären und erste Schritte in Richtung eines neuen Tools machen, das die Wirkungen von Medikamentenkombinationen vorhersagen kann. Langfristig können unsere Ergebnisse zu neuen Strategien für die Entwicklung wirksamerer Medikamentencocktails beitragen.