Die Auswirkung von miR-193a auf die Pathenogenese von FSGS

Fokal Segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist die häufigste glomeruläre Erkrankung in Erwachsenen. FSGS ist charakterisiert durch fokal-sementale Sklerosen der Nieren-Glomeruli und eine ausgeprägte Abflachung der Fußfortsätze der Podozyten (viszerale epitheliale Zellen der Nieren-Glomerula). Der resultirende Nierenschaden ist progressiv und meist therapie- resistent und führt zum nephrotischen Syndrom mit Proteinurie, Hypoalbuminaemie und Ödemen, gefolgt von Nierenversagen. Während für eine gewisse Anzahl der FSGS-Fälle genetische Mutationen in podozyten- spezifischen Genen, Drogen, Viren oder zirkulierende Faktoren verantwortlich sind, ist die Ursache in der Mehrzahl der Fälle unbekannt. Wir haben miR-193a als relevanten und in der Mehrzahl der FSGS-Patienten erhöht exprimierten Faktor identifiziert. miR-193a reprimiert das Target Wilms Tumor 1 (WT1), ein Masterregulator der Nierenentwicklung und Podozyten- Homöostase. Das führt zum Verlust der Podozyten-Strukturproteine Podocalyxin und Nephrin und FSGS. Unsere Arbeit repräsentiert einen großen Schritt vorwärts bezüglich der Identifikation von Auslösern in FSGS-Fällen mit bislang unbekannter Ursache und erstmals einer wirksamen und spezifischen Therapie, benötigt aber weitere detaillierte Analysen des miR-193a Signalwegs in Podozyten. Das Hauptziel dieses Projekts ist die Identifikation und Charakterisierung von Vorgängen, die die Erhöhung von miR-193a in den Podozyten von FSGS-Patienten bewirken. Des weiteren sollen auch die Signalwege, die durch miR-193a reguliert werden, genauer charakterisiert werden, v.a. ob es neben der Suppression von WT1 in vivo noch weitere wichtige miR-193a-Targets gibt mit einem speziellen Fokus auf ATOH8. Darauf aufbauend ist eine weitere Zielsetzung die Optimierung und Ausweitung unseres therapeutischen Ansatzes mit tiny LNAs zur Inhibition von miR-193a, auch in anderen FSGS- Modellen.

Fokal Segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine schwere Nierenerkrankung welche durch viele verschiedene Auslöser verursacht werden kann. In den Patienten kommt es zu starken Proteinverlusten über den Urin und einen fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion. Für einen großen Teil der Patienten gibt es noch immer keine Therapie, dann sind Dialyse oder Nierentransplantation der letzte Ausweg. Es besteht daher eine große Wichtigkeit die molekularen Auslöser dieser Erkrankung noch besser zu verstehen um verbesserte Therapien zu entwickeln. Wir konnten mit unserer Forschungsarbeit in verschiedenen Projekten/Publikationen Veränderungen der mRNA Expression in Podozyten und Protein Expression der extrazellulären Matrix (ECM) beschreiben und mit Hilfe einem Computer-gestützten Ansatzes eine alternative Therapie testen. Podozyten sind ein hochdifferentierter Zelltyp, der zentral für die Filtration des Bluts in der Niere ist und seine krankhaften Veränderungen sind der zentrale Auslöser der FSGS. Wir haben in einem Mausmodell (miRNA-193) herausgefunden, dass sich in der FSGS Gene aus spezifischen Signalwegen ändern (Wnt, ECM, zirkadianer Rhythmus), interessanterweise aber nicht jene Gene, die spezifisch für Podozyten sind. Das war ein überraschender Befund und könnte unseren Blick auf die FSGS verändern und zusätzliche Therapie-Optionen nahelegen. Im selben Mausmodell haben wir überprüft, welche Proteine in der FSGS bei Sklerosierung in der extrazellulären Matrix (ECM) verändert werden. Das ist wichtig, da die Sklerosierung der zentrale Grund für das schlussendliche Nierenversagen ist. Wir haben herausgefunden, dass der Fibrinogen-Signalweg und der Komplement-Signalweg stark aktiviert werden. Durch dieses Wissen kann nun versucht werden durch therapeutische Intervention zur Verbesserung der Krankheit beizutragen. In einem weiteren publizierten Projekt haben wir getestet, ob ein Modulator des Immunsystems (Anakinra) zu einer Verbesserung der FSGS beitragen kann, da Anakinra Signalwege verändern kann, die in der FSGS wichtig sind. Wir konnten in einem Mausmodell zeigen, dass wir die Verwendung in der Humantherapie nicht empfehlen würden. In einem weiteren Projekt, welches noch nicht publiziert ist, konnten wir zeigen dass ein Gen, welches auch in FSGS-Patienten erhöht ist, in einer Maus FSGS auslösen kann. Das bedeutet sowohl die Etablierung eines neuen FSGS-Modells, als auch die Möglichkeit durch die von uns analysierten Signalwege in diesem Modell Therapieansätze zu entwickeln. Zusammendfassend lässt sich sagen, dass wir in verschiedenen Projekten das Wissen über die FSGS erweitert haben und dadurch Optionen für Therapien aufgezeigt haben.