Entzündung und Viren in Epilepsie

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen weltweit (Prävalenz ca. 0,5%). Epilepsien haben unterschiedlicher Ursachen. Alle gemeinsam ist das wiederkehrende Auftreten unprovozierter epileptischer Anfälle. Epilepsien mit strukturellen Anomalien wie der mesialen Temporallappenepilepsie (MTLE) mit Hippokampussklerose (HS), den fokalen kortikalen Dysplasien (FCD) und gutartigen Tumoren führen typischerweise zu pharmakoresistenten Epilepsien (Blümcke und Spreafico, 2012). Eine wachsende Gruppe sind die immunvermittelte Epilepsien (Bauer et al., 2012) Hier entwickeln sich Anfälle nach der Infiltration von Zellen des adaptiven Immunsystems in das zentrale Nervensystem (ZNS). Die "Index-Erkrankung" für den Zusammenhang von Epilepsie und chronischer Entzündung ist die Rasmussen-Enzephalitis (RE). Die Rolle der Entzündung in diesen epileptischen Erkrankungen, insbesondere bei der Induktion von Anfällen, ist nicht ganz klar. Studien in experimentellen Epilepsiemodellen legen nahe, dass Moleküle des angeborenen Immunsystems zur Anfallsgenese beitragen. Viren wurden wiederholt als ätiologische Faktoren bei Epilepsien vorgeschlagen. Ziel dieses Projektes ist es, Gehirne/Biopsate von Epilepsiepatienten zu untersuchen und entzündliche Mechanismen und/oder virale Persistenz zu identifizieren. Insbesonderer werden wir die adaptive Immunantwort in einer Vielzahl von epileptischen Erkrankungen (RE, FCDS, MTLE / HS, glio-neuronale Tumore)untersuchenundmit verschiedenenKontrollenvergleichen. Dies wird durch Immunhistochemie und quantitativen Analyse von Immunzellen im ZNS erfolgen. In einem zweiten Teil werden wir das angeborene Immunsystem untersuchen. Dies wird durch Immunhistochemie und Microarray-Analyse bestimmter Bereiche und Phasen epileptischer Erkrankungen geschehen. Der dritte Teil des Projektes beschäftigt sich mit der Identifizierung von Viren in diesen Gehirnen. Durch Färbung für Hitzeschockproteine 40 und 70 erwarten wir die Identifikation Virus-infizierter Zellen in der RE. Ein nachgeschaltete Microdissektions-basierte Gewinnung solcher potenziell infizierter Zellen und deren Analyse durch Microarrays mit Virus-spezifischen Sequenzen wird verwendet, um ein bestimmtes Virus zu identifizieren. Schließlich verwenden wir elektronenmikroskopische Analysen zum Nachweis von Viruspartikeln bei RE, MTLE und FCD IIb, um das Vorhandensein dieser Viren in Zellen dieser Pathologien zu bestätigen.

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungsformen. Eine immer mehr beachtete Gruppe sind immun-vermittelte Epilepsien, wobei Anfälle nach einer Infiltration von Immunzellen, wie zum Beispiel T-Zellen, oder Antikörpern ins Zentralnervensystem (ZNS) entstehen. Rasmussen Enzephalitis ist eine dieser Krankheiten und ist besonders interessant, da die Entzündung sowie die epileptischen Anfälle nur in einer Gehirnhälfte stattfinden. Wie auch andere Epilepsien, als Beispiel kann hier die Temporallappen Epilepsie genannt werden welche mit dem Humanen Herpes Virus 6 (HHV-6) in Verbindung gebracht wird, wird auch bei RE eine zu Grunde liegende virale Infektion vermutet. Bisher konnte jedoch kein Virus identifiziert werden. Darüber hinaus sind T-Zell Infiltrate in RE vorhanden, welche auch in anderen Epilepsien vorhanden sind, jedoch in weitaus geringeren Mengen als in RE. In diesem Projekt untersuchten wir, welche Moleküle und welche Zelltypen in den verschiedenen Epilepsieformen involviert sind. Enzephalitis mit Antikörpern gegen Leucine-rich Glioma-inactivated Protein 1 (LGI1) ist ein weiterer Typ von immun-vermittelter Epilepsie, bei welcher Neurone im Hippokampus durch den Antikörper zerstört werden. Diese Form der Epilepsie existiert ebenfalls in Katzen. Durch die Untersuchung der Katzen konnten wir zeigen, dass die T-Zell Infiltration nicht nur im Hippokampus, sondern im gesamten Gehirn vorhanden sind. Eintritt der Antikörper in das Gehirn war jedoch limitiert auf das Limbische System, wo die Bluthirnschranke ebenfalls von einem Verlust der engen Verbindungen in den Blutgefäßen betroffen war. Diese neuen Erkenntnisse könnten auch für die humane LGI1-Enzephalitis von Bedeutung sein. Eine weitere Entdeckung in diesem Projekt war, dass in RE, in normal wirkenden Gehirnregionen, bereits kleine Cluster von Microglia, den lokalen Immunzellen des Gehirns, vorhanden sind. Diese Zellen zeigten bereits eine Hochregulierung von Molekülen, die der Detektion von Viren dient, was auf eine lokale Infektion hindeutet. Darüber hinaus untersuchten wir die Verteilung von T-Zellen in anderen Epilepsien, wie der Temporallappen Epilepsie. Wir verglichen die Menge an Immunzellen im Hippokampus von Patienten mit Temporallappen Epilepsie verschiedenen Ursprungs (z.B. Fieberkrämpfe, Tumore oder Post-Enzephalitische Epilepsie). Unsere Resultate deuten daraufhin, dass die Anzahl der T-Zellen im Gehirn eher von der Neurodegeneration abhängt als von den epileptischen Anfällen.