Catestatin zur Behandlung der kardialen Ischämie

Der Untergang von Kardiomyozyten nach einem Herzinfarkt führt in der Regel zur ventrikulären Dysfunktion, Kardiomyopahtie und längerfristig zur Herzinsuffizienz. Eine sofortige Revaskularisierung der okkludierten Koronararterie kann die globale Ventrikelfunktion signifikant verbessern. Bedauerlicherweise gibt es einen beträchtlichen Teil an Patienten, welche auf Grund ihrer Komorbiditäten (z.Bsp.: ischämische Kardiomyopathie) weder für eine perkutane transluminale Angioplastie noch für eine By-pass-Operation freigegeben werden können. Diese Tatsache führte in diesem Forschungsgebiet zu intensiver Beschäftigung mit alternativen Behandlungskonzepten. Therapeutische Angiogenese, die exogene Stimulation der Gefäßneubildung mittels Wachstumsfaktoren, ist eines davon. Auf der einen Seite konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass die lokale Applikation dieser Faktoren sicher ist. Auf der anderen Seite wurde beobachtet (RAVE Studie), dass die Behandlung mit "vascular endothelial growth factor (VEGF) zum Auftreten von ausgeprägten Beinödemen führt und dadurch die Neovaskularisation negativ beeinflusst wird. Aus diesem Grund werden intensiv alternative Wachstumsfaktoren zu Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen erforscht. Kürzlich konnten wir in einem Tiermodell der peripheren arteriellen Verschlusserkarnkung zeigen, dass das Neuropeptid Catestatin Angiogenese, Arteriogenese und Vasculogenese induziert. Die beobachteten Effekte waren vergleichbar mit prominenten Wachstumsfaktoren wie VEGF oder basic Fibroblast Growth Factor (bFGF). Aus diesem Grund haben wir die Hypothese aufgestellt, dass eine Behandlung mit Catestatin einen positiven Einfluss auf die kardiale Regeneration hat und die Progression der Herzinsuffizienz nach einem Infarkt vermindert. Das Ziel dieses Antrages ist es, in einer detailierten Studie die Einflüsse von Catestatin auf das hypoxische Myokard und die mögliche Minderung der Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zur Applikation von Catestatin planen wir einen gentherapeutischen Vektor zu entwickeln. Ebenso planen wir die Catestatin Single-Therapie mit einer Kombinationstherapie (z. Bsp.: mit bFGF) zu vergleichen. Sollte mit dem gentherapeutischen Ansatz kein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt werden können, werden wir in einem zweiten Ansatz spezielle "microcapsule"-Formulierungen austesten, welche eine langanhaltende Freisetzung des Wachstumsfaktors garantieren. Eine Anwendung dieser "microcapsules" im Tiermodell wurde kürzlich publiziert. An der Publikation ist auch einer unserer Kooperationspartner beteiligt. Neben dem tierexperimentellen Teil wollen wir die Effekte von Catestatin auf koronare Endothelzellen und Herzmuskelzellen auch in-vitro untersuchen. Hierfür werden verschiedene Assays wie BrdU-Inkorporation, Caspase-Aktivierung, Real-Time PCR oder Western Blotting zum Einsatz kommen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen, zu denen auch die koronare Herzkrankheit zählt, gehören zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Beim Herzinfarkt, einer schweren Manifestation der koronaren Herzkrankheit, kommt es durch den Verschluss eines Herzkranzgefäßes zu einem Durchblutungsmangel des Herzens und in weiterer Folge zum Absterben von Herzmuskelgewebe. Obwohl sich die Behandlung der koronaren Herzerkrankung durch die interventionelle Kardiologie in den letzten Jahren signifikant verbessert hat, leidet dennoch ein Teil der Patienten nach einem Herzinfarkt an einer sogenannten Herzmuskelschwäche. Symptome beinhalten unter anderem Atemnot, Leistungsminderung und Engegefühl im Brustkorbbereich. Das Ziel dieses Projektes war die Rolle des Neuropeptids Catestatin als möglichen neuen therapeutischen Faktor zur Behandlung der Herzmuskelschwäche zu untersuchen. Vor kurzem konnten wir aufzeigen, dass Catestatin die Funktion von peripheren Gefäßzellen positiv beeinflusst (z. Bsp.: Zellwachstum, Schutz vor dem Zelltod, ). Zudem konnten wir in einem Tiermodell der Extremitätenischämie zeigen, dass die Behandlung mit Catestatin zu einer verbesserten Durchblutung und damit zu einer Abnahme von Gewebsdefekten führt. Im aktuellen Projekt wurde der Einfluss von Catestatin an koronaren Gefäßzellen untersucht. Des Weiteren haben wir es uns zum Ziel gesetzt einen gentherapeutischen Vektor zu konstruieren, damit eine stetige Produktion dieses Neuropeptids im Herzmuskelgewebe garantiert werden kann. Unsere bislang erfolgten Experimente zeigen, dass Catestatin das Wachstum und die Zellwanderung von koronaren Endothelzellen und glatten Muskelzellen der Herzkranzgefäße positiv beeinflusst. Zudem aktiviert Catestatin zahlreiche wichtige Signalwege in der Zelle, welche für das Zellüberleben und die Zellentwicklung entscheidend sind. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnten wir beobachten, dass durch Catestatin der Zelltod von Herzmuskelzellen deutlich vermindert werden kann. Im laufenden Projekt ist es uns in einem ersten Schritt gelungen ein funktionierendes Plasmid und in weiterer Folge einen funktionierenden Adeno-assoziierten-Virus Serotyp 9 zu konstruieren. Die finalen in-vivo Untersuchungen befinden sich derzeit in der Endphase. Zusammenfassend kann aber gesagt werden, dass das Neuropeptid Catestatin die Zellfunktion von koronaren Gefäßzellen positiv beeinflusst und ein vielversprechendes neues Therapie-Target darstellen könnte.