Der EGFR-STAT3 Signalweg beim cholestatischen Leberschaden

Humane, cholestatische Erkrankungen führen zu gallensäure-induzierten, chronischen Lebesschaden, Leberfibrose, Leberzirrhose und Entstehung von hepatozellulären Karzinomen. Wir haben unlängst das Mdr2 -/- Maus Model für sklerosierende Cholangitis verwendet um Funktionen des Transkriptionsfaktors STAT3 beim cholestatischen Leberschaden zu untersuchen. Der gallensäure-induzierte Leberschaden und die damit assoziierte Leberfibrose ist nicht besonders ausgeprägt in Mdr2-/- Mäusen, reicht aber aus um in alten Tieren die Entwicklung von hepatozellulären Karzinomen zu fördern. Im Gegensatz dazu führt konditionale Deletion von STAT3 in Hepatozyten und Cholangiozyten (STAT3 hc ) von Mdr2-/- Mäusen zu einer ausgeprägten Cholestase und Leberfibrose. Die molekularen Mechanismen die der hepatoprotektiven Funktion von STAT3 bei cholestatischen Lebererkrankungen zugrunde liegt, wurde über die Erstellung von globalen Genexpressionsprofilen untersucht. Diese Analysen haben gezeigt daß STAT3 die Expression von Gallensäurebiosyntheseenzymen reprimiert und die Expression von hepatoprotektiven Genen wie dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) aktiviert. Wir haben einen genetischen Ansatz verwendet um die Relevanz der EGFR Regulation durch STAT3 beim cholestatischen Leberschaden zu untersuchen. Bei diesem Ansatz wurde das EGFR Gen konditional in Hepatozyten und Cholangiozyten (EGFR hc ) von Mdr2-/- Mäusen deletiert. Interessanterweise konnte in EGFRhc Mdr2-/- Mäusen eine ähnlich schwere Cholestase und Leberfibrose beobachtet werden wie in STAT3hc Mdr2-/- Mäusen. Diese Phenokopie zeigt daß STAT3-induzierte EGFR Expression ein notwendiges hepatoprotektives Ereignis darstellt das vor cholestatischem Leberschaden schützt. Das Ziel dieses Antrags ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen der hepatoprotektiven Funktion von STAT3-EGFR beim cholestatischen Leberschaden und der daraus resultierenden Entwicklung von hepatozellulären Karzinomen. Außerdem soll das Potential dieses Signalwegs für hepatoprotektive Therapien untersucht werden.

Chronische cholestatische Lebererkrankungen führen zu einem Gallestau (Cholestase) in der Leber. Die zurückgehaltenen Gallensäuren wirken toxisch und verursachen einen Leberschaden, Entzündung, Leberfibrose (Ersatz des Lebergewebes durch Bindegewebe), Zirrhose (Verlust der typischen Leberarchitektur) und letzten Endes Leberkrebs. Die Leberfibrose führt zu Narbenbildung und Ablagerung von Kollagen und anderen Bestandteilen der extrazellulären Matrix. Für diese Ablagerungen sind mehrere Zelltypen, wie Kupfferzellen (Lebermakrophagen) und Stellatzellen, verantwortlich. Stellatzellen sind fibroblastenartige Zellen die, nach Aktivierung durch Zytokine von Kupfferzellen oder Immunzellen, Kollagen in verschiedenen Teilen der Leber ablagern. Obwohl einiges über die involvierten Zelltypen bekannt ist, sind die molekularen Mechanismen welche vor cholestatischem Leberschaden schützen, weitgehend unbekannt. Wir haben unlängst gezeigt dass der Transkriptionsfaktor STAT3 und das STAT3-induzierende Zytokin Interleukin-6 (IL-6) vor cholestatischem Leberschaden schützen. Als molekularen Mechanismus für diese Schutzwirkung schlugen wir vor, dass STAT3 die Expression des protektiven Epidermiswachstumsfaktorrezeptors (EGFR) kontrolliert. Unser FWF Projekt hat einerseits gezeigt, dass EGFR Signale in Hepatozyten vor cholestatischem Leberschaden schützen und andererseits, dass EGFR Signale in myeloischen Zellen die Entwicklung von Lebertumoren fördern. Diese Resultate haben eine wichtige klinische Bedeutung, da Krebspatienten mit unterschiedlichen Tumoren (z. B. Lungentumoren) mit EGFR Inhibitoren behandelt werden. Wenn diese Krebspatienten gleichzeitig an einer cholestatischen Lebererkrankung leiden, könnten die Inhibitoren den Leberschaden verstärken. Weiters haben wir gezeigt, dass die Präsenz von EGFR-positiven myeloischen Zellen in Lebertumoren mit einer schlechten Prognose von Leberkrebspatienten korreliert. Deshalb könnten EGFR-positive myeloische Zellen darauf hinweisen dass Lebertumore mit EGFR Inhibitoren behandelt werden können.