MikroRNA-induzierte Rekrutierung thermogener Fettzellen gegen Fettleibigkeit

Zu hohe Energieaufnahme und zu geringer Energieverbrauch unseres Körpers sind zwei Seiten derselben Medaille. Beide führen zu Übergewicht und Fettleibigkeit, die mit weltweit 1,5 Mrd. Übergewichtigen (BMI > 25 kg/m2) und 500 Mio. Fettleibigen (BMI > 30 kg/m2) epidemische Ausmaße angenommen haben. Für das Ziel einer Gewichtsreduktion kann auf beiden Seiten eingegriffen werden. Allerdings ist die Kontrolle der Energieaufnahme, der bisher beschrittene pharmakologische Ansatz, gescheitert, während seit Kurzem die Seite zur Steigerung des Energieverbrauchs besondere Aufmerksamkeit erfährt. Faszinierenderweise besitzen Erwachsene, im Gegensatz zu früheren Behauptungen, nicht nur energiespeichernde weiße, sondern auch thermogene Fettzellen, die auf die Verbrennung von Kohlenhydraten und Fetten spezialisiert sind mit dem Ziel, Wärme zu erzeugen (Thermogenese ohne Zittern). Charakteristisch für thermogene Adipozyten sind mehrere kleine Fetttröpfchen, eine hohe Dichte an Mitochondrien und die Expression von Uncoupling Protein 1 (UCP1), einem mitochondrialen Protein, das eine Schlüsselfunktion in der Thermogenese einnimmt, indem es die Aktivität der Atmungskette von der ATP-Synthese entkoppelt. Thermogene Adipozyten bilden zum einen das braune Fettgewebe, sie finden sich bei Kälteexposition aber auch im weißen Fettgewebe und werden dann "brite" (brown-in-white) oder "beige" Adipozyten genannt. Wir haben eine MikroRNA identifiziert, die die UCP1-Expression in humanen, reifen und weißen Adipozyten induzieren kann und damit Einfluß auf die Balance zwischen weißen und "brite" Adipozyten nimmt. Daher streben wir nun eine Charakterisierung der Effekte dieser MikroRNA auf den Metabolismus weißer Adipozyten an. Dazu soll ein humanes in vitro Modellsystem mit induzierbarer Expression oder Inhibition der MikroRNA generiert werden. Während die induzierbare Expression der MikroRNA es uns erlaubt, deren thermogene Effekte in reifen Adipozyten zu studieren, ermöglicht die induzierbare Inhibition der MikroRNA einen Einblick in das regulatorische Zusammenspiel von Faktoren, die die Balance zwischen weißen und "brite" Adipozyten bestimmen. Um die in vivo Rolle dieser MikroRNA zu studieren, haben wir ein transgenes Mausmodell entwickelt, das eine induzierbare Überexpression der MikroRNA ausschließlich in Adipozyten erlaubt. Mit diesen Mäusen möchten wir den Einfluß der MikroRNA auf die Energiebalance und die Rekrutierung thermogener Fettzellen studieren. Mithilfe dieser Analysen erwarten wir neue Erkenntnisse zur Steuerung des Energieverbrauchs mittels Thermogenese in Fettzellen. Daraus können sich neue und vielversprechende Ansätze entwickeln, um Fettleibigkeit und assoziierte metabolische Erkrankungen zu bekämpfen.

Zu hohe Energieaufnahme und zu geringer Energieverbrauch unseres Körpers sind zwei Seiten derselben Medaille. Beide führen zu Übergewicht und Fettleibigkeit, die mit weltweit 1,9 Mrd. Übergewichtigen (BMI > 25 kg/m2) und 600 Mio. Fettleibigen (BMI > 30 kg/m2) epidemische Ausmaße angenommen haben. Für das Ziel einer Gewichtsreduktion kann auf beiden Seiten eingegriffen werden. Allerdings ist die Kontrolle der Energieaufnahme, der bisher beschrittene pharmakologische Ansatz, gescheitert, während seit Kurzem die Seite zur Steigerung des Energieverbrauchs besondere Aufmerksamkeit erfährt. Faszinierenderweise besitzen Erwachsene, im Gegensatz zu früheren Behauptungen, nicht nur energiespeichernde weiße, sondern auch thermogene Fettzellen, die auf die Verbrennung von Kohlenhydraten und Fetten spezialisiert sind mit dem Ziel, Wärme zu erzeugen (Thermogenese ohne Zittern). Diese Fettzellen werden jedoch mit zunehmendem Körpergewicht und Alter weniger. Charakteristisch für thermogene Fettzellen sind mehrere kleine Fetttröpfchen, eine hohe Dichte an Mitochondrien (Kraftwerke der Zelle) und die Expression von Uncoupling Protein 1 (UCP1), einem mitochondrialen Protein, das eine Schlüsselfunktion in der Thermogenese einnimmt, indem es die Aktivität der Atmungskette von der ATP-Synthese entkoppelt. Thermogene Fettzellen bilden zum einen das braune Fettgewebe, sie finden sich bei Kälteexposition aber auch im weißen Fettgewebe und werden dann brite (brown-in-white) oder beige Fettzellen genannt. Wir haben die erste humane MikroRNA-Familie miR-26 identifiziert, die die Energieverbrennung in humanen, weißen Fettzellen induzieren kann und damit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt im Fettgewebe zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und Diabetes eröffnet. Erste Erkenntnisse im lebenden Organismus bestätigen diese Funktion der miR-26 auf den Energiestoffwechsel, weitere Versuche dazu sind in Vorbereitung. Damit konnte die Hypothese, dass MikroRNAs, insbesondere miR-26, positiven Einfluss auf die Gewinnung und Funktion energieverbrennender Fettzellen im Menschen nehmen können, erstmals bestätigt werden. Diese Erkenntnisse zur Steuerung des Energiestoffwechsels mittels Thermogenese in Fettzellen, in Kombination mit dazu erteilten Patenten in Europa und den USA, bieten neue und vielversprechende Ansätze, um neue Therapien gegen Fettleibigkeit und assoziierte metabolische Erkrankungen zu entwickeln.