Tyk2 in der angeborenen Immunantwort während Sepsis

Sepsis ist durch eine systemische Entzündungsreaktion charakterisiert, welche durch die Präsenz von Bakterien oder deren Produkten (z.b. Endotoxinen) ausgelöst wird und zu septischen Schock und Multiorganversagen führen kann. Der Krankheitsverlauf ist nicht gänzlich verstanden und aufgrund der hohen Sterblichkeitsrate stellt Sepsis immer noch ein beträchtliches Problem im Gesundheitswesen dar. Bei Mäusen führt die Abwesenheit der Tyrosinkinase 2 (Tyk2) zu einer erhöhten Überlebensrate nach Lipopolysaccharid-Injektion, einem experimentellen Modell für schwere Sepsis (Endotoxinschock). Tyk2 gehört zur den Janus Kinasen, einer Familie von Rezeptor- assozierten Tyrosinkinasen, und ist ein wichtiger Bestandteil von Signaltransduktionskaskaden mehrerer verschiedenen Zytokine. Die meisten dieser Zytokine regulieren angeborene und erworbene Immunantworten, wobei sie allerdings teilweise gegensätzliche Funktionen ausüben können. Wie genau Tyk2 zur Entwicklung eines septischen Schockes beiträgt und ob die Abwesenheit von Tyk2 auch vor Sepsis schützt, die durch lebende Bakterien ausgelöst wird, ist noch unbekannt. Das beantragte Projekt profitiert von der Verfügbarkeit neuer Mausmodelle, die eine genauere Untersuchung offener Fragen ermöglichen. Dabei handelt sich einerseits um Mäuse, die Tyk2 Protein ohne Enzymaktivität (Kinase-inaktiv) expremieren und andererseits um Mäuse, bei welchen gezielt in speziellen Zellpopulationen Tyk2 entfernt wurde. Es kann nun erstmals untersucht werden, ob Inaktivierung der Enzymaktivität von Tyk2 ausreicht, um vor Endotoxinschock zu schützen und in welche Zellpopulationen Tyk2 zu den teilweise schädlichen Entzündungsreaktionen bzw. zur Bekämpfung bakterieller Infektionen im Verlauf von Sepsis beiträgt. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zu einem besseren Verständnis der komplexen molekularen Netzwerke in Zusammenhang mit der Pathogenese von septischem Schock beitragen und könnten desweiteren als Grundlage für das Design neuer therapeutischer Strategien dienen.

Das Projekt zielte darauf ab, besser zu verstehen, wie Tyrosinkinase 2 (TYK2) die Immunantwort während Sepsis steuert. Sepsis ist eine systemische Entzündungsreaktion, die durch die Anwesenheit von Bakterien oder deren Produkten (z. B. Lipopolysaccharide, LPS) im Blut ausglöst wird und zu septischem Schock und Multiorganversagen führen kann. Die molekularen Mechanismen des Krankheitsverlaufes sind unvollständig verstanden und Sepsis stellt nach wie vor ein großes Problem in der Intensivmedizin dar. Während es seit einiger Zeit bekannt ist, dass TYK2 eine durch LPS ausgelöste Sepsis fördert, blieben die zugrunde liegenden Mechanismen und die Rolle von TYK2 bei bakteriell ausgelöster Sepsis weitgehend unklar. TYK2 ist eine signalübertragende Kinase, die durch eine Reihe immunregulatorischer Zytokine aktiviert wird. Mittelpunkt unserer Studie war, zu analysieren, wie TYK2 zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt und zu testen, ob die Inaktivierung der Kinasektivität von TYK2 zum Schutz vor endotoxininduzierter Entzündung und Sepsis durch Infektion mit lebenden Escherichia coli Bakterien ausreicht. Wir fanden, dass TYK2 keinen Einfluss auf den Beginn der Erkrankung hat, sondern eine Entzündung in späteren Stadien fördert. Wir konnten zeigen, dass TYK2 die Hochregulierung einer zentralen Komponente des nicht-kanonischen Inflammasomes fördert, welches intrazelluläres Lipopolysaccharid erkennt und die Aktivierung und Sekretion der beiden proinflammatorischen Zytokine Interleukin- (IL-) 1? und IL-18 ermöglicht. Wir konnten myeloide Zellen als die Hauptzellpopulation identifizieren, die an der TYK2-abhängigen, späten Produktion dieser Zytokine beteiligt ist. Wir fanden ferner, dass sowohl die Abwesenheit von TYK2 als auch die Anwesenheit von kinase-inaktivem TYK2 das Überleben bei bakterieller Sepsis erhöhte, obwohl der Nutzen weniger ausgeprägt war als bei steriler Entzündung. Unser Projekt trug ferner dazu bei, dass IL-27 als ein von TYK2 reguliertes und krankheitsförderndes Zytokin erkannt wurde. Zudem stellten wir fest, dass TYK2 das Zytokin IL-22 hochreguliert und vor Leberschädigung schützt. Die Ergebnisse des Projektes tragen zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Sepsis bei und können der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für die Behandlung von hyperinflammatorischen Erkrankungen dienen.