Funktionelle Bedeutung von PIAS1 und BIRC5 im Docetaxel resistenten Prostatakrebs

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart des Mannes mit einer Inzidenz von circa 240.890 Neuerkrankungen in den USA und 346000 in Europa. Mit geschätzten 11% stellt Prostatakrebs nach Lungenkrebs die häufigste tumorbedingte Todesursache dar. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen, nicht lokalen Krebserkrankung ist eine Heilung nicht mehr möglich. Für diese Patientengruppe wird versucht, die Androgensynthese und die Androgenrezeptoraktivierung zu unterbinden, um eine Verlangsamung des Tumorwachstums zu bewirken. Der Therapieerfolg ist allerdings zeitlich begrenzt. Nach circa 1 bis 2 Jahren entstehen therapieresistente Zellklone, die die Grundlage für neue Metastasen bilden. Ab diesem Zeitpunkt spricht man von einem kastrations-resistenten Prostatakarzinom. In diesem Stadium gibt es nur mehr die Möglichkeit einer palliativen Behandlung durch eine Verabreichung einer systemischen Chemotherapie. Docetaxel mit der Markenbezeichnung Taxotere hat sich in den letzten Jahren als Standardchemotherapeutikum für das kastrationsresistente Prostatakarzinom etabliert. Leider sprechen viele Patienten auf dieses Chemotherapeutikum nicht an, oder entwickeln eine Resistenz während der Behandlung. Bis heute ist nur wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, die zu einer Docetaxel Resistenz führen. Um diese Schlüsselmechanismen zu identifizieren und zu erforschen hat Dr. Puhr bereits Docetaxel resistente Prostatakrebszellen etabliert und charakterisiert. In einem ersten Vergleich zwischen parentalen und Docetaxel resistenten Zellen konnte der Antragsteller eine signifikant erhöhte Expression der Proteine Protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1), und baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5) in den resistenten Sub-Zelllinien feststellen. Dr. Puhr nimmt an, dass diese erhöhte Expression in direktem Zusammenhang mit einer verminderten Sensitivität gegenüber Docetaxel steht. Diese erhöhte Expression kann auch eine Konsequenz einer veränderten Expression spezifischer microRNAs sein. Eine veränderte Expression von microRNAs, wie zum Beispiel miR-34 wurde bereits mit der Entstehung von verschiedenen Tumorerkrankungen und mit einer Therapieresistenz beim Brust- und Prostatakrebs assoziiert. Diese microRNA hat auch potentielle Bindungsstellen an PIAS1 und BIRC5. Aufgrund dieser Ergebnisse stellt Dr. Puhr die Hypothese auf, dass eine erhöhte Expression von PIAS1 und BIRC5 für die Docetaxel-Resistenz im Prostatakarzinom und somit für das Scheitern der Chemotherapie mit Docetaxel mitverantwortlich ist. Das oberste Ziel dieser Studie ist es daher, die Ursachen und die funktionelle Bedeutung einer erhöhten PIAS1 und BIRC5 Expression in vitro und im Gewebe von Prostatakrebspatienten zu evaluieren. In weiterer Folge möchte Dr. Puhr durch gezielte Hemmung der PIAS1 und BIRC5 Proteinexpression in vitro und in vivo untersuchen, ob diese Proteine als zukünftige Targets für eine verbesserte Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Betracht gezogen werden können.

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart bei Männern und stellt nach Lungenkrebs die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache in Europa dar. Zurzeit ist leider keine Heilung einer fortgeschrittenen Prostatakrebserkrankung möglich. Für die Behandlung dieser Prostatakrebspatienten wurden in den letzten Jahren neue Medikamente und Therapieoptionen entwickelt. Die Anwendung neuer Substanzen, wie Abirateron und Enzalutamid, zur verbesserten anti-Androgen Therapie, als auch das Chemotherapeutikum Docetaxel führten zu einer signifikanten Lebensverlängerung. Die Wirkung dieser Medikamente ist aber aufgrund einer in vielen Fällen angestammten oder entwickelten Therapieresistenz während der Behandlung, zeitlich sehr begrenzt. Diese Tatsache zeigt sehr deutlich, dass die Entwicklung von neuen Therapieansätzen sehr wichtig ist, um die bestehenden Standardtherapien zur Prostatakrebsbekämpfung zu verbessern. In diesem Zusammenhang war das oberste Ziel dieser Studie, die Ursachen und die funktionelle Bedeutung einer erhöhten PIAS1 und BIRC5 Proteinexpression in humanen Prostatakrebszelllinien und im Gewebe von Prostatakrebspatienten zu evaluieren. Darüber hinaus sollte mit Hilfe einer gezielten Hemmung von PIAS1 und BIRC5 untersucht werden, ob diese Proteine als zukünftige Zielproteine für eine verbesserte Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Betracht gezogen werden können. Screenings in Zelllinien und im Patientengewebe deckten eine erhöhte PIAS1 und BIRC5 im Prostatakarzinom auf. Im Zuge der Untersuchungen durchgeführte PIAS1 und BIRC5 knockdown Experimente, führten in diversen Prostatakrebszelllinien zu einem verminderten Tumorzellwachstum und einer erhöhten Tumorzellsterblichkeit. Die verbleibenden Tumorzellen wiesen eine verminderte Fähigkeit zur Migration, Invasion, und zur Bildung neure Kolonien auf. Speziell für PIAS1 konnte darüber hinaus auch gezeigt werden, dass PIAS1 mit der Androgenrezeptor Expression im Patientengewebe korreliert und eine erhöhte Expression ein Marker für ein frühes Wiederauftreten des Tumors ist. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die PIAS1 Expression positiv durch den Androgenrezeptor beeinflusst wird. PIAS1 wiederum, stabilisiert den Androgenrezeptor. Dies führt zu einer erhöhten Androgenrezeptoraktivität. Die durchgeführten Kombinationsbehandlungen mit den Antiandrogenen Enzalutamid/Abirateron und PIAS1 knockdown zeigten eine verbesserte Wirkung gegenüber den Einzeltreatments. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die erzielten Ergebnisse für beide Proteine sehr vielversprechend sind und daher mit Folgestudien am Patienten und mit einer spezifischen PIAS1 Inhibitor Entwicklung begonnen werden sollte.