Wachstumshormon Resistenz und Leberfibrose

Leberfibrose stellt heutzutage ein bedeutendes Problem in der Bevölkerung dar. Wachstumshormonresistenz oder Wachstumshormon-Insensitivität wird mit Leberzirrhose beim Menschen assoziiert und wurde bislang als eine reine Konsequenz der Leberdysfunktion durch Fibrose angesehen. Unsere Hypothese lautet jedoch, dass die Wachstumshormonresistenz aktiv zum Auftreten und der Entwicklung der Fibrose beiträgt. Um diese Annahme zu bestätigen, haben wir Mäuse, die keinen Wachstumshormonrezeptor besitzen (GHR knockout Mäuse, ein Mausmodell für Wachstumshormonresistenz), mit einem Mausmodell für inflammatorische Cholestase und Leberkrebs (Mdr2 knockout Mäuse) gekreuzt. Die Doppelknockouttiere, die sowohl kein GHR als auch Mdr2 aufweisen, zeigen bereits nach drei bis acht Wochen Anzeichen von schwerer Leberfibrose, die durch massive hepatische Kollagenablagerung charakterisiert ist. Diese Daten legen den Schluss nahe, dass Wachstumshormon-Insensitivität eine aktive Rolle in der Entwicklung von Leberfibrose spielt und nicht nur eine Folge der Erkrankung darstellt. In dieser Studie werden wir die Zusammenhänge von Wachstumshormonresistenz mit Leberfibrose, die Umkehrbarkeit der Fibrose sowie die Progression von Leberfibrose zu Leberkrebs untersuchen.

Leberzirrhose ist eine verheerende Krankheit, die sich bis hin zum Leberkarzinom entwickeln kann. Die Entstehung dieser Krankheit ist stark mit der modernen Lebensweise assoziiert, und stellt daher ein bedeutendes Gesundheitsproblem in industrialisierten Ländern dar. Risikofaktoren für Leberzirrhose sind insbesonders Infektionen wie Hepatitis, Alkoholmissbrauch, Fettleibigkeit, Beeinträchtigungen der Galle sowie diverse Toxine (z.B. Aflatoxine in verrotteten Lebensmitteln). Chronische Schädigungen der Leber resultieren im Absterben der Hepatozyten und der Entstehung von vernarbtem Gewebe, und in weiterer Folge in Leberschaden und Leberfehlfunktion, die bis zum Tod führen kann. Zusätzlich entsteht in einer geschädigten Leber oftmalig ein Leberkarzinom, das auch eine todbringende Krankheit ist. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten derzeit weitestgehend beschränkt und reduzieren sich auf die Beseitigung des Auslösers (z.B. Änderung des Lebensstils) oder Lebertransplantationen in fortgeschrittenen Stadien. Daher ist die Entwicklung neuartiger Therapien wünschenswert. Die Wechselwirkung von Somatropin (GH) mit der Expression des Insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1) reguliert eine Vielzahl an physiologischen Vorgängen in der Leber, wie den Metabolismus, die Proliferation und die Lebensdauer der Hepatozyten, etc. Störungen in diesen Wechselwirkungen werden seit längerer Zeit mit der Entwicklung von Leberstörung und Zirrhose korreliert. Daher haben wir mehrere experimentelle Modelle entwickelt die Beeinträchtigungen in den GH-IGF1 Wechselwirkungen aufweisen. Interessanterweise konnten wir dadurch herausfinden, dass funktionelle GH-IGF1 Wechselwirkungen vor Leberfibrose schützen. Eine Blockierung der GH-IGF1 Achse führt in der Tat zu einer erhöhten Sensitivität der Hepatozyten gegenüber äußeren Reizen, resultierend in erhöhten Zelltod und einer schnelleren Entwicklung der Fibrose. Zusammenfassend haben wir im Rahmen dieses Projektes die GH-IGF1 Achse als entscheidenden Signalweg identifiziert, der die Leber von Zirrhose schützt. Diese neuen Erkenntnisse öffnen mannigfaltige Möglichkeiten, um neuartige Therapien gegen Leberzirrhose zu entwickeln.