Totalsynthese von Elisabethin A

Elisabethin A ist ein marines Diterpenoid, das aus der westindischen Peitschenkoralle Pseudopterogorgia elisabethae isoliert wurde. Die Konstitution und die Relativkonfiguration von elisabethin A wurden auf Basis von umfangreichen spektroskopischen Studien und Röngtendiffraktion zugeordnet, eine Bestimmung der Absolutkonfiguration des Naturstoffs war aber nicht möglich. Das komplexe trizyklische cis,trans-kondensierte 5,6,6 Ringsystem von Elisabethin A stellt zusammen mit dem enthaltenen voll substituierten Enedion und den sechs benachbarten stereogenen Zentren eine beachtliche Herausforderung für die Totalsynthese dar. Da nur sehr geringe Mengen von Elisabethin A aus der natürlichen Quelle isoliert werden konnten und bisher keine Totalsynthese verfügbar ist, wurde die pharmakologische Aktivität der Verbindung bis jetzt noch nicht untersucht. Es ist aber anzunehmen, nachdem viele Vertreter aus dieser Familie von Verbindungen wesentliche biologische Aktivität als Entzündungshemmer, Antikrebsmittel, Medikamente gegen Tuberkulose und Antibiotika aufweisen, dass auch Elisabethin A einige dieser Eigenschaften besitzt. Das Ziel dieses Projekts ist die biomimetische Synthese von Elisabethin A um ausreichend Material für detaillierte Untersuchungen zur biologischen Aktivität und zur Bestätigung der Absolutkonfiguration und der Biogenese (Biosynthese) verfügbar zu haben.

Marine Terpene sind aufgrund ihrer oftmals komplexen Funktionalisierung und vielfältigen biologischen Aktivität attraktive Zielmoleküle für Isolations- und Totalsynthesechemiker. Eine reiche Quelle dieser Klasse von Substanzen sind die westindischen Oktokorallen, im Speziellen die Gorgonienkorallen (auch bekannt als Seepeitschen oder Seefächer), von welchen bereits mehr als 200 Spezies bekannt sind. Es handelt sich bei den neu entdeckten Naturstoffen aus diesen Korallen hauptsächlich um Diterpene. A. D. Rodrguez schrieb 1995, dass bereits über 200 Metaboliten zwischen 1985 und 1994 gefunden wurden, wobei erst 20% der bekannten Oktokorallen untersucht waren. Ein neueres Review von 2008 beschreibt 600 unterschiedliche Susbtanzen mit 40 verschiedenen Kohlenstoffgerüsten. Dieser Reichtum an Vielfalt, bezüglich Struktur und Funktionalisierung der Moleküle, zieht viele Totalsynthesechemiker an. Eines dieser Diterpene, dessen Totalsynthese noch aussteht, ist Elisabethin A, welches 1998 von Rodrguez und Mitarbeitern erstmals aus der Pseudopterogorgia elisabethae isoliert werden konnte. Die Struktur wurde durch gründliche spektroskopische Analysen und hochauflösende Massenspektrometrie aufgeklärt und in weiterer Folge über Röntgen- Diffraktion bestätigt. Allerdings ist festzuhalten, dass die absolute Stereochemie noch nicht ermittelt werden konnte. Weil nur 25 mg Elisabethin A aus natürlichen Quellen isoliert wurden, konnten bisher keine ausführlichen biologischen Evaluierungen durchgeführt werden. Allerdings konnte eine signifikante Antitumor- sowie Antituberkuloseaktivität für andere Moleküle der Elisabethan- Familie nachgewiesen werden. Dies stellt einen zusätzlichen Ansporn dar, die synthetischen Herausforderungen dieses komplexen Naturstoffes zu meistern. Ziel des Projekts war die chemische Synthese dieser faszinierenden Moleküle. Trotz der interessanten Merkmale dieser Naturstoffe haben bisher nur zwei Forschungsgruppen an diesem Ziel gearbeitet. Im Laufe des Projekts wurden unterschiedliche Ansätze zum Aufbau eines bizyklischen Fragments, sowie zur Errichtung des Spirosystems von Elisabethin A entwickelt. In der selben Zeit wurden bedeutende Fortschritte in der Totalsynthese von Elisabethin A gemacht. Die im Verlauf des Projekts gewonnene Erfahrung wird in die Entwicklung neuer synthetischer Zugänge zu verwandten Naturstoffen mit ähnlicher biologischer Aktivität integriert