Oberflächeninduzierte Polymorphe Phasen von Arzneistoffen

Viele neue Arzneistoffe zeigen geringe Löslichkeit und/oder ein zeitlich ungeeignetes Auflöseverhalten in anwendungsrelevanter, wässriger Umgebung. Dies hat zur Folge, daß nicht genügend Arzneistoff adsorbiert werden kann bzw. eine geringe Bioverfügbarkeit vorherrscht. Oft werden neue Stoffe deshalb verworfen, da eine hinreichende therapeutische Dosis in-vivo nicht erzielt werden kann. Das Ziel des Projektes ist die Herstellung und Identifizierung von dünnen Arzneistoffschichten, welche eine gezielte oberflächenunterstütze, polymorphe Kristallstruktur auf Substratoberflächen aufweisen. Solche Kristallstrukturen unterscheiden sich von jenen, die in freier Lösung erzielt werden können. Üblicherweise entstehen solche Oberflächenunterstützen Kristallstrukturen durch die geänderten Kräfte, wie Coulomb, Van der Waals oder Wasserstoffbrückenbindungen, die an der Oberfläche vorherrschen. Zusätzlich spielt die Kinetik des Kristallisationsprozesses eine wichtige Rolle. Oft werden oberflächeninduzierte Phasen bei rascher Kristallisation induziert, da die Moleküle nicht genügend Zeit vorfinden, um sich in einer Gleichgewichtsphase anzuordnen. Ein berühmtes Beispiel dieses Effekts sind Pentazenkristalle auf Glasoberflächen. Im Allgemeinen hängen die Löslichkeit und das Auflöseverhalten von der Kristallstruktur ab; unterschiedlichen Oberflächen haben unterschiedliche Oberflächenenergien. Es ist zu erwarten, daß oberflächeninduzierte Phasen eine veränderte Löslichkeit und Auflösungsverhalten haben, welche Wege für neue pharmazeutische Anwendungen aufzeigen werden. Im Zuge dieses Projektes werden die fundamentalen Interaktionen von Arzneistoffen mit Oberflächen erkundet. Adsorptionsmessungen ausgewählter Arzneistoffe an flüssig festen Grenzflächen werden mit Hilfe einer Quartz-Crystal-Microbalance durchgeführt. Variationen von Lösungsmitteln und Oberflächen werden Korrelation zwischen dem Oberflächenzugang bzw. Kinetik des Adsorptionsprozesses aufzeigen. Zusätzlich werden andere Herstellungsverfahren wie Spin-coating oder Dropcasting dazu verwendet werden, lösungsmittelfreie Schichten herzustellen. Mittels verschiedener mikroskopischer und röntgenbasierenden Untersuchungsmethoden werden die Eigenschaften der Schichten evaluiert und der Einfluß der Prozeßparameter auf die Filmeigenscharten bestimmt. Standardisierte Auflösungstests werden es erlauben die oberflächeninduzierten Phasen mit Phasen anderer Herstellungsverfahren zu vergleichen. Die Erkenntnisse der Experimente werden dann weiter dazu verwendet um definierte Schichten des Arzneistoffes auf Nanoteilchen aufzubringen, die in weiterer Folge zu pharmazeutischen Formulierung verarbeitet werden können.

Handelsübliche Medizin verlangt nach einer sehr genauen Herstellung sodaß die reproduzierbare therapeutische Wirkung garantiert werden kann. In der industriellen Produktion gibt es viele etablierte Methoden welche diese Reproduzierbarkeit ermöglichen. Diese Methoden haben aber auch Limitierungen welche eine Verbesserung erschweren oder auch gänzlich verhindern. In diesem Projekt ging es um Untersuchungen, welche zum Ziel hatten, den Einfluß einer Festkörperoberfläche auf das Kristallisationsverhalten von dünnen Arzneistoffschichten zu erschließen um dadurch ein verbesserte Arzneiform zu erhalten. Hierfür hat das Projekteam verschiedene Methoden für eine Probenpräparation verwendet die für die pharmazeutischen Wissenschaften nahezu unbekannt waren aber durchaus in anderen Forschungsgebieten und Fabrikationsprozessen Anwendung finden. Dies umfaßte Lösungsmittel- basierende Verfahren wie Auftropfen, Schleuderbeschichten sowie lösungsmittelfreie Sublimieren Kondensation Methoden. Deren Anwendung erlaubt es nicht nur Einfluß auf die Thermodynamik des Kristallisationsprozesses zu nehmen, sondern auch dessen Kinetik zu ändern. Die Untersuchten Arzneistoffe waren unter anderem Koffeine, Aspirin, Paracetamol, Ibuprofen, Phenytoin, Nabumetone oder Carbamazpine. Die Ergebnisse zeigen, daß die Herstellung mittels Dünnschichttechnologien einen starken Einfluß auf das Kristallwachstum hatte, wobei verschiedene Erscheinungsformen (Morphologien), unterschiedliche Orientierungen und auch neuen Strukturen (Polymorphe) identifiziert werden konnte. Die neue Phase des Phenytoins zeigte hierbei ein viel effektiveres Auflösevermögen gegenüber jener Phase welche in kommerziellen Produkten Anwendung findet. Aus diesen grundlegenden Erkenntnissen lassen sich nun weitere Vorgehensweisen ableiten welche eine bessere Wirkstoffwirkung bei geringeren Dosierung, weniger Nebeneffekten, geringerer Verschwendung und Umweltverschmutzung zur Folge haben kann. Zusätzlich sollten sich die Kosten der Medikamente langfristig reduzieren lassen, was nicht nur der Volkswirtschaft sondern auch jeder Patientin und Patienten helfen kann.