Ein onkolytisches Rhabdovirus zur Therapie des Melanoms

Die klassische therapeutische Trias für Karzinome, bestehend aus Resektion, Chemotherapie und/oder Bestrahlung, ist in der Regel bei extensiver Metastasierung nicht mehr kurativ. Onkolytische Viren (OV) replizieren spezifisch in Tumorgewebe, zerstören dieses dadurch und haben somit ein völlig anderes Wirkprinzip als herkömmliche Krebs- Therapeutika. Außerdem induzieren sie eine lokale Entzündung im Tumor, die eine spezifische Immunantwort gegen den Tumor fördern kann. Eines der potentesten OV in vitro und in Tiermodellen ist das Vesicular Stomatitis Virus (VSV). VSV als OV hat jedoch zwei wesentliche Mängel: Wildtyp VSV ist neurotoxisch, was die klinische Anwendung bislang verhindert hat. Außerdem induziert das Hüllprotein G von VSV sehr rasch hohe Titer neutralisierender Antikörper, die die anti-tumorale Wirkung bei wiederholter VSVGabe limitieren. Beide Limitationen konnten überwunden werden, indem wir das VSV G Protein durch das Hüllprotein GP des Lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) ersetzten [1,2]. Dieses Pseudotypvirus VSV-GP ist nicht neurotoxisch aber weiterhin onkolytisch. Außerdem induziert LCMV GP keine neutralisierenden Antikörper. Der therapeutische Effekt von VSV-GP gegen Krebs resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel des angeborenen und erworbenen Immunsystems mit der Replikation und Tumorlyse des Virus. Das primäre Ziel dieses Projektes ist die Wechselwirkung von Immunsystem und onkolytischem VSV-GP in der Bekämpfung des Melanoms genau zu verstehen. Ein tiefgreifendes Verständnis dieser Vorgänge wird es ermöglichen eine neue VSV-GP-Kombinationstherapie mit verbesserter Wirksamkeit für die Krebsbehandlung zu entwickeln.

In dem vorliegenden Forschungsprojekt wurden zwei innovative Ansätze zur neuartigen Krebstherapie kombiniert und damit deutlich verbesserte Heilungsraten in einem Tiermodel des bösartigen schwarzen Hautkrebses, dem Melanom, erzielt. Zum einen wurde ein sich in der präklinischen Entwicklung befindendes krebstötendes (onkolytisches) Virus, einer Variante des Vesikulären Stomatitis Virus (VSV-GP), getestet. Onkolytische Viren sind eine sehr vielversprechende Therapieoption vor allem für fortgeschrittene Tumore, die nicht mehr chirurgisch behandelt werden können. VSV-GP ist einzigartig unter den zur Zeit entwickelten Viruskandidaten, da es keine oder nur verzögert neutralisierende Antikörper gegen sich selbst induziert und damit zum ersten Male eine effektive wiederholte Virusgabe durch Infusion möglich ist. Zusätzlich zum direkten Absterben der selektiv infizierten Tumorzellen kommt es auch zu einer lokalen Entzündungsreaktion und dem Freisetzen von tumor-spezifischen Antigenen. Beide Aspekte helfen, das körpereigene Immunsystem zu einer anti-Tumor Antwort zu aktivieren. Wir haben nun diesen Effekt zusätzlich durch die Anwendung einer weiteren innovativen Krebstherapie, der Krebsvakzinierung durch Tumorantigen-präsentierende Dendritische Zellen (DC) verstärkt. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir nicht nur eine deutliche synergistische Verstärkung der Therapieeffekte beider einzelner Behandlungsmethoden demonstrieren, sondern auch die zugrundeliegenden Mechanismen für diese Verstärkung aufzeigen. Diese Arbeit trägt somit entscheidend dazu bei, das Potential von Kombinationstherapien in dem zur Zeit sehr vielversprechendem Gebiet der Krebs-Immuntherapie, in Zukunft in der Anwendung am Patienten noch besser zu nutzen.