Die Bedeutung von Th17 Zellen bei HIV Infektion

Die Mechanismen, die es manchen Individuen ermöglichen eine Infektion mit HIV zu kontrollieren ("HIV elite controller" oder sogenannte "long-term non progressors"[LTNPs]), während bei anderen der Infektionsverlauf beschleunigt abläuft, sind bisher noch nicht geklärt. Unter anderem können Faktoren die einerseits vom Virus, wie z.B. virales nef- oder andererseits vom Wirt abhängig sind, wie z.B. Deletion des Oberflächenrezeptors CCR5-, , können dafür verantwortlich gemacht werden. "HIV elite controller" haben ohne sich einer antiretroviralen Therapie zu unterziehen eine anhaltende Viruslast von < 400 HIV RNA Kopien/ml, eine geringere Menge an HIV- DNA in mononukleären Zellen und eine effizientere CD8+ T Zellantwort. Bereits in einer sehr frühen Phase der Infektion können "HIV elite controller" das Virus kontrollieren und selbst in der akuten Phase der HIV Infektion bleibt die Viruslast sehr gering. Eine in SIV-infizierten Rhesus Makaken durchgeführte Studie konnte kürzlich zeigen, dass nicht nur zytotoxische T Zellen (CTLs) sondern auch T Helfer 17 (Th17) Zellen einen Beitrag zur verminderten Viruslast im Körper leisten. Daher ist für eine verbesserte Behandlung von HIV Patienten eine Aktivierung zusätzlicher Komponenten des Immunsystems entscheidend, die das rapide Fortschreiten der Infektion unterbinden kann. In diesem Zusammenhang konnte unsere Gruppe zeigen, dass Opsonisierung von HIV mit Komplementfragmenten in vitro als auch in vivo eine signifikant höhere CTL Induktion durch Dendritischen Zellen (DC) zur Folge hat. In Vorversuchen konnten wir nun auch zeigen, dass komplement-opsonisiertes HIV nicht nur eine starke CTL Aktivierung sondern auch eine Differenzierung von naiven CD4+ Zellen in TH17 Zellen induziert. Hingegen wurde nur eine geringe CTL Aktivierung und keine Th17 Zelldifferenzierung beobachtet, wenn DC mit nicht opsonisiertem HIV inkubiert wurde. Ex vivo Experimente, bei denen wir Plasmaproben von "HIV elite controller" verwendeten, zeigten, dass große Mengen an Komplementfragmenten und nur geringe Mengen von HIV- spezifischen Antikörpern die Oberfläche von HIV umgaben. Diese verstärkte Anlagerung von Komplementfragmenten auf der Virusoberfläche kann möglicherweise zu einer Steigerung der zellulären Immunantwort führen, die bei diesen Patienten beobachtet wird. Komplementaktivierung passiert spontan und unmittelbar nachdem das Virus über mukosale Oberflächen in den Körper gelangt. Unterschiede in der Opsonisierung zwischen einzelnen Individuen können dabei ein bisher nicht berücksichtigtes Puzzleteil darstellen, das zur verstärkten Resistenz gegen retrovirale Erreger beitragen könnte. Daher möchte ich im Zuge dieses Selbstantrages die Rolle von Helfer T Zellen, insbesondere von Th17 Zellen, nach viraler Infektion in Abhängigkeit des Opsonisierungsmusters entschlüsseln. Die Ergebnisse könnten unterschiedliche Immunantworten von HIV-infizierten Individuen erklären und somit zu einer verbesserten DC- basierenden Vakzinierungsstrategie gegen HIV führen.

Das menschliche Immunsystem besteht aus zellulären und löslichen (humoralen) Komponenten, die in einem komplexen Netzwerk eindringende Pathogene erkennen und zerstören. Am Anfang der Immunabwehr stehen Antworten des angeborenen Immunsystems und hier allen voran die systemischen Komplementantworten. Das Komplementsystem selbst besteht aus einer Kaskade von humoralen und zellmembran-gebundenen Proteinen. Das erste Protein der Kaskade erkennt die Oberfläche des Krankheitserregers, wodurch es zur Aktivierung der weiteren Proteine und schlussendlich zur Zerstörung des Krankheitserregers durch Auflösung der Zelle kommt. Außerdem werden während der Komplementaktivierung auch entzündungsfördernde Zytokine und Anaphylatoxine freigesetzt, die die Einwanderung weiterer Immunzellen an den Entzündungsherd fördern. Somit stellt das Komplementsystem die erste Verteidigungslinie des Immunsystems dar und dient auch der Aufrechterhaltung der Homöostase im menschlichen Körper. In unseren Studien konnten wir demonstrieren, dass Bedeckung (Opsonisierung) von HIV-1 mit Komplementfragmenten eine deutlich bessere Erkennung des Virus durch Dendritische Zellen, den sogenannten Wächterzellen des Immunsystems, vermittelt im Vergleich zu nackten oder nicht opsonisierten Viruspartikeln. Diese bessere Erkennung der Viren durch Dendritische Zellen hatte eine höhere Aktivierung und Reifung der Zellen, sowie eine stärkere Induktion von T Helferzellen und T Killerzellen zur Folge. Im Projekt Die Bedeutung von Th17 Zellen bei HIV Infektion wurde die Aktivierung und Differenzierung von T Helferzellen durch beladene dendritische Zellen untersucht. Die dendritischen Zellen waren zuvor mit unterschiedlich opsonisierten Viren (HIV-1) stimuliert und anschließend mit autologen, naiven CD4+ T Zellen kultiviert worden. Unsere Untersuchungen zeigten, dass es durch Komplementopsonisierung von HIV-1 zu einer effizienteren antiviralen Antwort und zu einer Differenzierung der naiven T Helferzellen in eine IL17-produzierende T Helferzelle oder Th17 Zelle kommt. Das Gleichgewicht zwischen Th17 Zellen und regulatorischen T Zellen in Schleimhäuten ist von größter Bedeutung für die Immunabwehr, jedoch ist diese Balance bei HIV Patienten speziell in der chronischen Phase gestört. Durch unsere Studie konnten wir zeigen, dass die Opsonisierung von HIV einen Einfluss auf die T Helferzell-Differenzierung hat, und dass die Komplementopsonisierung von HIV, wie es vor allem in der akuten Phase der HIV Infektion vorzufinden ist, eine Differenzierung der CD4+ T Zellen in eine Th17 Richtung bevorzugt. Es bedarf aber noch weiterer Untersuchungen um eindeutig zu klären, weshalb das Gleichgewicht zwischen Th17 Zellen und regulatorischen T Zellen bei HIV Patienten beeinträchtigt ist.