ENTWICKLUNG EINES KONTINUIERLICHEN ROHR-KRISTALLISATORS

Es soll ein kontinuierliches Kristallisationskonzept entwickelt werden, welches auf dem Wachstum von Impfkristallen in einem Rohr basiert. Aufgrund des Rohrdurchmessers im Millimeterbereich ist es möglich, die Temperatur längs des Rohres genau zu kontrollieren und so einzustellen, dass ständig eine moderate Übersättigung der Lösung für das Kristallwachstum besteht. Der Kristallisationsprozess eignet sich für Substanzen deren Löslichkeit stark von der Temperatur abhängt, was für viele kristalline Stoffe zutrifft. Die enge Verweilzeitverteilung der Kristalle im Rohr sorgt für eine schmale Korngrößenverteilung (KGV) der Produkte. Das System soll für Anwendungen im Fein- und Lebensmittelchemikalienbereich, sowie speziell für pharmazeutische Anwendungen geeignet sein. Die Kristallgröße, die KGV und die Kristallform wirken sich sowohl auf das Verhalten der Partikel im Prozess und in weiteren Verarbeitungsschritten, als auch der Wirksubstanz im Körper aus. Die Kristallstruktur einer Substanz beeinflusst ebenfalls das Wirkstoffverhalten im Körper. Zusammen sind die KGV, die Form und die Kristallstruktur wesentliche Qualitätsmerkmale eines kristallinen Produkts. Es ist unerlässlich die kritischen Prozessparameter genau zu kontrollieren die eine Auswirkung auf die Qualitätsmerkmale haben. Zu den kritischen Prozessparametern die in dem Rohrkristallisator verändert und präzise eingestellt werden können, um in die Kristallisation einzugreifen, gehören unter anderem die (i) Beladung an Impfkristallen, (ii) die Übersättigung und (iii) Temperatur der ASA-EtOH Lösung, (iv) die Kühlgradienten, sowie die (v) Verweilzeit der Kristalle im Kristallisator (Fließgeschwindigkeit der Suspension bzw. Länge des Rohres). Die hervorragende Prozesskontrolle erlaubt es nicht nur die KGV, sondern auch die Größe und die Form der Kristalle aktiv zu gestalten, als auch die Kristallstruktur zu kontrollieren, wenn ein System dazu neigt mehrere Kristallstrukturen auszubilden. Natürlich können auch Lösungsmittelgemische und Zusatzstoffe verwendet werden, um Kristallform und Struktur, sowie die Bildung von Solvaten zu beeinflussen. Zusätzlich erlaubt die Rohrgeometrie mit dem schmalen Durchmesser eine einfache Online Prozesskontrolle des gesamten Eingangs- als auch Produktstroms im Hinblick auf die kritischen Prozessparameter als auch der Qualitätsmerkmale der Produkte. Somit können in diesem Kristallisationskonzept alle Punkte der Prozess Analytical Technology (PAT) und der Quality by Design (QbD) Bewegung leicht umgesetzt werden. Die kontinuierlich Betriebsart zusammen mit der zylindrischen Form erlauben es weitere Reaktorsegmente an den Prozess anzuschließen, wodurch ein direktes Auftragen eines "Coating" auf die Kristalle noch in der Lösung ermöglicht wird. Das zu entwickelnde System soll für mehre Substanzen getestet werden und trotzt der kleinen Geometrien in der Lage sein, Produktmasse in g/min. Maßstäben zu erzeugen. Darüber hinaus sollen die Einflüsse der oben genannten kritischen Prozessparameter auf die Produktqualitätsmerkmale hin untersucht werden. Ein direktes "Coaten" der Kristalle noch in Lösung ist ebenfalls vorgesehen. Die experimentelle Planung wird durch Simulation des Prozesses in Hinblick auf die flüssige- (differentielle Stoff- und Energiebilanzen), als auch feste Phase (Modellierung der Anzahldichteverteilung) unterstützt, um die Kristallisationsmethode zu optimieren und robust auslegen zu können.

Im Rahmen des Projekts mit dem Titel Entwicklung eines kontinuierlichen Rohr-Kristallisators wurde am Institut für Prozess- und Partikeltechnik der TU Graz an der Entwicklung eines fluüssigkeitsgekühlten Kristallisators für pharmazeutische Wirkstoffe (active pharmaceutical ingredients, APIs) geforscht. Da mehr als 90% aller APIs für die Weiterverarbeitung kristallin vorliegen müssen, ist es notwendig, in großem Maßstab die Kristallisation des interessierenden Stoffes aus einer Lösung zu bewerkstelligen und gleichzeitig während des Prozesses die Produkteigenschaften gezielt verändern zu können. Zu diesen für die pharmazeutische Industrie wichtigen Eigenschaften zählen die Zerfallsrate, die Stabilität und die Fließfähigkeit, aber auch die Verdichtbarkeit und Tabletierbarkeit. Großen Einfluss darauf haben Kristallmerkmale wie die Kristallgröße, form und größenverteilung.Das anfängliche Setup basierte auf einem Silikonschlauch mit einem Innendurchmesser von 2 mm, welcher durch aufeinanderfolgende Wasserbäder mit abnehmender Temperatur geleitet wurde. Während der Kristallisation der Modellsubstanz Acetylsalicylsäure (Wirkstoff des Aspirin) erlaubte der geringe Durchmesser dabei eine effiziente Abfuhr der Kristallisationswärme und das Wachstum von Impfkristallen zu Produktkristallen innerhalb weniger Minuten. Im Rahmen dieser Machbarkeitsstudien wurden unterschiedliche Flussraten und somit variierende Verweilzeiten getestet. Eine wesentliche Limitierung im Betrieb eines kontinuierlichen Reaktors stellt die Sedimentation von Feststoffpartikeln dar, d.h. bedingt durch ihre höhere Dichte sinken Partikel ab und bewegen sich nicht mehr mit der Strömung. Dies kann schlussendlich zu Ablagerungen und Verstopfungen des Rohres bzw. Schlauches führen. Es gelang uns diese Problematik mit Hilfe von luftblasensegmentiertem Betrieb zu lösen. Dazu wurden in regelmäßigen Abständen Luftblasen zugegeben, welche den Transport von Partikeln wesentlich unterstützten und so zu einer geringeren Verweilzeitverteilung führten. Mit dieser Methode gelang es die kontinuierliche Kristallisation von einer Gruppe besonders langsam wachsender Molekülkristalle zu demonstrieren: Proteine. Um eine ausreichende Verweilzeit innerhalb des Kristallisators zu erreichen musste die Flussgeschwindigkeit auf weniger als 0,5 mL/min gesenkt werden. Mit Hilfe des segmentierten Flusses war es dennoch möglich die entstehenden Kristalle durch den Schlauch zu transportieren und eine gleichbleibend hohe Produktqualität zu erreichen. Ein Vorteil der kontinuierlichen Prozessführung ist ihre Automatisierbarkeit. Ein Schritt in diese Richtung wurde unternommen und eine Modell-freie, d.h. empirische Kontrollstrategie entworfen, um Kristallgrößen-Tuning im kontinuierlich arbeitenden Schlauchkristallisator zu verwirklichen. Wie bereits in vorangegangenen Versuchen wurde auch hierzu die Kristallisation von Acetylsalicylsäure aus einer ethanolischen Lösung herangezogen. Der Kristallisator wurde für einen mit Feinkristallen beimpften Prozess entwickelt, in dem der Grad der Übersättigung mit Hilfe von temperierten Wasserbädern geregelt wird. Unter Verwendung eines Kristallgrößen-Meßgerätes konnte ein Feedback-Controller entwickelt werden, der die mittlere Kristallgröße im Bereich von 90 140 m genau einzustellen vermag.