Der Lipogene Phänotyp im Melanom und sein Beitrag zum Metastatischen Prozess

Das metastatische Melanom weist eine sehr schlechte Prognose auf, da die mittleren Überlebenszeit nur acht Monate beträgt. Erst kürzlich konnten wir in einem Screeningverfahren zeigen, dass in klonalen Melanomen der MET Rezeptor hochreguliert ist und zur Metastasierung beiträgt. Zusätzlich entdeckten wir in metastatischen Melanomzellen eine Induktion von Enzymen, die im Fettstoffwechsel aktiv sind. Deshalb zielt dieses Projekt darauf ab, Mechanismen der molekularen Regulation des Lipidstoffwechsels, welche stark durch mTOR beeinflusst werden, im metastatischen Melanom aufzuklären. Unsere Hypothese ist, dass akkumuliertes Cholesterol, entweder durch vermehrte Aufnahme oder Synthese, zu verstärktem Signalling über Lipidrafts oder kleinen GTPasen führt. Wir werden testen, ob die Cholesterolakkumulation mTOR abhängig ist und, ob dieser Prozess die Metastasierung beeinflussen kann. Dieses Projekt wird maßgeblich zur Aufklärung der Melanommetastasierung beitragen, da a) die Rolle des Cholesterolstoffwechsels im Melanom kaum erforscht ist und b) die Cholesterolsynthese sowie die mTOR Aktivierung durch bereits vorhandene Medikamte wirkungsvoll reduziert werden kann. Dieses Projekt hat daher das Potential neue Mechanismen der Metastasierung aufzuzeigen sowie Ziele zu identifizieren, die zur Therapie geeignet sind. Damit ist es zukünftig möglich die Behandlung des metastatischen Melanoms weiter voranzutreiben.

In unserem Forschungsprojekt wurde die Cholesterin-Homöostase in verschiedenen Entwicklungsmodellen untersucht und das daraus gewonnene Wissen wurde in der Krebsbiologie angewandt. Wir identifizierten den HDL-Rezeptor (abgekürzt SR-BI) als einen wichtigen Biomarker im Malignen Melanom. Als nächstes stellten wir die Frage, ob das Vorhandensein des Rezeptors alleine, oder nur seine Eigenschaften als Cholesterin Transporter verantwortlich sind, um die Aggressivität des Melanoms zu steigern. Dafür verwendeten wir metastatische, humane Melanomzellen, um den Verlust von krankheitsrelevanten Eigenschaften, entweder nach Blockierung des Rezeptors oder genetischem Entfernen des Rezeptors, zu testen. Wir konnten feststellen, dass, alleine die Expressionsrate des Rezeptors nicht jedoch seine Transportfunktion wichtig ist, um den metastatischen Prozess zu steuern. Besonders betroffen vom Verlust der SR-BI Expression waren der Protein Glykosylierungs-Prozess, der STAT5 Signallweg und die Epitheliale-zu- Mesenchymale Transition. Für unsere Untersuchungen wurden neben der Standard- Zellkutur-Technik auch moderne dreidimensionale Kultivierungsmethoden eingesetzt, um den Metastasierungprozess zu Modellieren. Schlussendlich konnten wir nachweisen, dass die SR-BI Protein Menge mit der STAT5 Menge assoziiert ist. Weiters zeigte unsere Studie dass SR-BI für eine metastasierungsspezifische Gensignatur notwendig ist. Deshalb schlagen wir SR-BI als einen neuen Marker für die metastatische Ausbreitung des Melanoms vor. Interessanterweise konnten wir im Prostatakarzinom nachweisen, dass die SR-BI Protein Menge mit einer verschlechterten Prognose einhergeht. Zusammenfassend: hier konnten wir als Erste zeigen, dass SR-BI wichtige intrazelluläre Funktion besitzt und für die Protein Glykosilierung im Endoplasmatischen Retikulum und Golgi eine wichtige Rolle spielt. Durch unser Projekt wurde ein neues Ziel, der HDL-Rezeptor, für die zukünftige Therapie des Melanoms identifiziert, wodurch die Heilungschancen für Patienten erhöht werden können.