Liganden-unabhängige Kontrolle der extravillösen Trophoblastendifferenzierung

Während der Schwangerschaft adhäriert die Plazenta an der mütterlichen Dezidua und bildet somit den extravillösen Trophoblasten (EVT). Dieser trophoblastäre Subtyp invadiert die Dezidua sowie Spiralarteriolen, um eine adäquate Nährstoffversorgung und die immunologische Akzeptanz in einem allogenen Umfeld zu gewährleisten. Die EVT Differenzierung ähnelt teilweise der Krebzellentstehung, unterscheidet sich aber durch strikte Kontrollmechanismen, deren Ursprung bisher noch nicht vollständig geklärt ist. Zum einen legen mehrere Studien eine Regulation der EVT Differenzierung über extrinsische Mechanismen nahe, andererseits gibt es die bemerkenswerte Beobachtung, dass die EVT Differenzierung auch ohne schwangerschafts-spezifische Umgebung stattfindet, wie zum Beispiel in differenzierenden in vitro Trophoblastenkulturen. In diesem Zusammenhang weisen unsere präliminären Daten darauf hin, dass bestimmte Mitglieder der ERBB Familie durch die Induktion eines konstitutiv aktiven Phänotypus die Funktion von EVT kontrollieren. Interessanterweise sind der ERBB2 Rezeptor und nukleäres ERBB4, zwei Induktoren der liganden-unabhängigen Signaltransduktion, stark in EVT exprimiert. Weitere in vitro Analysen zeigen eine reziproke Expression von zwei ERBB4 Varianten: einer differenzierungsfördernden Cyt-1 und einer proliferationsfördernden Cyt-2 Variante. Dieses Ergebnis spricht für eine varianten-spezifische Funktion von nukleärem ERBB4 während der EVT Differenzierung. Wir postulieren, dass ERBB2 als einziges ERBB Mitglied an der Membran von invasiven EVT zu finden ist. Diese Entdeckung stellt ein, bis heute ausschließlich in Krebszellen beschriebenes Szenario dar, nämlich eine liganden-unabhängige ERBB2 Signaltransduktion. Zur Verfeinerung unserer deskriptiven Daten planen wir durchflusszytometrische Zellsortierungen von EVT Subtypen durchzuführen. Zusätzlich werden wir mittels verschiedener primärer Trophoblastenmodellsysteme die Rolle von ERBB2 und -4 während EVT-assoziierter Vorgänge wie Proliferation/Zellzyklusarrest, Akquisition eines invasiven Phänotypus und Migration/Invasion studieren. Erste funktionelle Analysen verweisen auf eine Rolle von ERBB2 in EVT, da ein betreffender "Knockdown" zu Veränderungen in der EVT-spezifischen Morphologie und Unterdrückung der proinvasiven Differenzierung führt. Zusätzlich zu "loss-of-function" Studien werden wir untergeordnete Effektoren von ERBB2 und -4 analysieren. Die Überexpression von ERBB2 ist ein weitverbreitetes Phänomen in der malignen Transformation. Aufgrund dessen planen wir eine Kohorte von trophoblastären Schwangerschaftserkrankungen mittels Immunhistochemie auf Expression, Bildung von Membran-assoziierter Dimere und Zellkompartimentsverteilung von ERBB Rezeptoren zu untersuchen. Zusammenfassend stellen wir mit der Theorie über liganden-unabhängige Prozesse in Trophoblasten ein neuartiges Konzept zur Klärung der EVT Differenzierung vor.

Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für Mechanismen die der frühen Plazentaentwicklung im Menschen zu Grunde liegen. Die Plazenta erfüllt mehrere wichtige Aufgaben während der Schwangerschaft zu denen zum Beispiel die Ernährung des Föten, Regulation des Gasaustausches und die Produktion von bestimmten Hormonen zählen. Außerdem, stellt die Plazenta die mütterliche Toleranz gegenüber dem genetisch fremden Föten sicher. Ein weiterer interessanter Aspekt der Schwangerschaft ist die uterine Invasion von bestimmten plazentaren Zellen, die sogenannten extravillösen Trophoblasten. Hierbei wandern diese Zellen von der Plazenta in den mütterlichen Uterus (während der Schwangerschaft Dezidua genannt) ein, kommunizieren mit mütterlichen Immunzellen und erweitern die dezidualen Gefäße um den Blutfluß, und somit den Nährstofftransport, zum wachsenden Embryo zu etablieren. Fehlfunktionen des extravillösen Trophoblasten und als Konsequenz, die eine gestörte Umwandlung uteriner Gefäße, können zu schweren Schwangerschaftserkrankungen, wie zum Beispiel zu Intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) des Föten oder Präeklampsie, eine mütterliche Bluthochdruckerkrankung, führen. In diesem Projekt befassten wir uns mit Signalwegen die, so vermuteten wir, wichtige Funktionen in extravillösen Trophoblasten erfüllen. Insbesondere fokussierten wir unsere Forschung auf den ErbB-Signalübertragungsweg. Wir konnten zeigen, dass nur zwei der vier ErbB-Rezeptoren an der Oberfläche von invasiven, extravillösen Trophoblasten exprimiert sind. Interessanterweise, konnten wir sowohl den ErbB2 als auch den ErbB3 Rezeptor an der Oberfläche dieser Zellen detektieren, welche in Kombination eine wichtige Funktion bei Krebsentstehung im Menschen übernehmen. Im Zuge dieses Projektes konnten wir, einerseits Aktivierung und Kooperation dieser beiden Rezeptoren in invasiven Trophoblasten nachweisen, und andererseits zeigen, dass ErbB2 und ErbB3 eine wichtige Rolle in der Funktion von extravillösen Trophoblasten spielen. Beide Rezeptoren scheinen das Überleben des Trophoblasten in der mütterlichen Dezidua zu gewährleisten. Im Gegensatz dazu dürfte der ErbB1 Rezeptor eine wichtige Rolle in der Zellteilung von nicht invasiven Trophoblasten spielen. In diesem Zusammenhang konnten wir auch eine erhöhte Anzahl von ErbB1 positiven Trophoblasten in vollständigen Blasenmolenschwangerschaften nachweisen. Diese schwerwiegende Trophoblastenerkrankung, bei der sich kein Embryo ausbildet, führt zu einer massiven trophoblastären Zellwucherung und erfordert operatives Eingreifen und in einigen Fällen den Einsatz von Chemotherapeutika. Somit leisten unsere Erkenntnisse nicht nur einen wichtigen Beitrag zu einem detaillierten Verständnis der physiologischen Plazentafunktion, sondern könnten auch zu verbesserten Behandlungsmethoden von Blasenmolen führen.