Immunsuppresive Wirkung von Pflanzenpeptiden

Natürlich-vorkommende Peptide finden sich in großer Zahl und Vielfalt in allen Lebewesen, angefangen von mikrobieller Fauna über Pflanzen, bis hin zu Tieren und letztendlich dem Menschen. Diese Peptide besitzen oft biologische Aktivitäten, welche weit über ihre natürliche Funktion hinausgehen, und somit Forschern als Grundlage für die Entdeckung von Arzneistoffen dienen. Aufgrund der Vielzahl ihres Vorkommens macht man sich diese Peptidbibliotheken zu Nutze, um deren Wechselwirkungen mit löslichen Proteinen bzw. Membranrezeptoren hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung zu testen. Zyklische Peptide aus Pflanzen, spielen dabei eine wichtige Rolle, aufgrund ihres zahlreichen Vorkommens und ihren besonderen strukturellen Merkmalen und Stabilität. Diese sogenannten Zyklotide wurden bisher vor allem hinsichtlich der Verteilung und biologischen Funktion im Pflanzenreich erforscht, obwohl es sehr wenige Informationen zur Vielfalt des Peptidspektrums in einer einzelnen Spezies gibt. Deshalb ist eines unserer Ziele, mehrere Extrakte aus der Familie der Kaffee-Pflanzen chemisch, mittels Peptidomics und automatischer sowie manueller Peptidsequenzierung zu untersuchen (nano LC-MS/MS, MALDI-TOF/TOF und Datenbankanalyse) um die Zyklotid-Zusammensetzung der einzelnen Pflanzenarten zu bestimmen. Biologisch betrachtet, werde Pflanzenzyklotide hauptsächlich für Anwendungen in der Schädlingsbekämpfung und im Wirkstoffdesign erforscht. Durch ihre große Anzahl, Vielfalt und Plastizität des Zyklotid-Grundgerüsts, welches an verschiedenen Positionen zugänglich für synthetische Optimierung ist, schätzt man Zyklotide als kombinatorische Peptidbibliothek, welche zur Auslese von therapeutischen Wirkungen zur Verfügung steht. Ein weiteres Ziel ist es deshalb, den wachstums- hemmenden Effekt von Zyklotide-Extrakten der Kaffee-Familie an primären menschlichen Immunzellen (T- Lymphozyten) mittels biologischer und immunologischer Untersuchungsmethoden zu entschlüsseln. Erste Vorversuche versprechen eine immunsuppressive Wirkung von Zyklotiden am Zellsystem. Deshalb planen wir des Weiteren diese zellbasierte Analyse hinsichtlich mechanistischer Wirkungsweise auszuweiten und wollen den Effekt von verschiedenen synthetisch-modifizierten Zyklotide hinsichtlich der Interleukin IL-2 Biologie, sowie den Signalwegen mTOR, calcineurin und Jak3 untersuchen. Untersuchungen an Entzündungs-Mausmodellen mit dem Zyklotid kalata B1 sollen schließlich eine in vivo immunsuppressive Wirkung und mögliche therapeutisches Potential bestätigen.

Ein möglicher Durchbruch im Kampf gegen multiple Sklerose (MS) ist Forschern an der MedUni Wien gelungen. Ein neuartiges Präparat eines synthetischen Pflanzenpeptids (Zyklotid, engl. Cyclotide) brachte im Tierversuch die sich in Schüben verschlimmernde Krankheit zum Stillstand. Die einmalige orale Gabe des Wirkstoffs hat die Symptome sehr stark verbessert. Es kam zu keinen Schüben der Erkrankung. Das könnte den Verlauf der Erkrankung generell deutlich verlangsamen. Diese Entdeckung lässt nun realistisch darauf hoffen, die Erkrankung bereits in einer sehr frühen Phase stoppen oder ihre Entwicklung zumindest stark verlangsamen zu können.Sobald funktionelle neurologische Defizite auftreten und im MRI-Scan erste krankheitsbedingte Veränderungen im Zentralnervensystem sichtbar sind, könnte man den Wirkstoff zur Basistherapie verabreichen. In einem Tiermodell für MS wurde das Auftreten von Symptomen durch die orale Verabreichung von Cyclotiden erheblich reduziert. Es könnte also sein, dass sich die Zeitspanne zwischen den Schüben verlängert oder möglicherweise ein Ausbruch der Erkrankung verhindert werden kann.Durch unsere Forschung haben wir unter anderem nachgewiesen, dass Zyklotide sind makrozyklische Pflanzenpeptide, die aus allen bedeutenden Pflanzenfamilien (z. B. Kaffeegewächse, Kürbisgewächse, aber auch Gräser und Nachtschattengewächse) isoliert werden können und daher eine vielseitige und große Gruppe von Naturstoffen darstellen. Der Vorteil von Zyclotiden gegenüber anderen Peptidwirkstoffen ist, dass daraus gewonnene Medikament oral eingenommen werden können. Viele der derzeit gängigen MS-Therapien müssen intravenös verabreicht werden.Zudem konnte der Wirkmechanismus der Zyklotide entschlüssellt werden: Sie unterdrücken den Botenstoff Interleukin-2 und damit die Zellteilung der T-Zellen, die bei der Reaktion des menschlichen Immunsystems als Killer- oder Helfer-Zellen wirken. Zyklotide könnten daher möglicherweise auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt werden, die durch ein überaktives, fehlgeleitetes Immunsystem gekennzeichnet sind wie etwa die rheumatoide Arthritis.Allein in Österreich leiden Rund 8.000 Menschen an MS (weltweit sind rund 2,5 Millionen Menschen betrofen). MS ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, bei der die Isolierschichten der Nervenfasern zerstört werden. Die Erkrankung verläuft in Schüben und ist derzeit nicht heilbar. Ein Schub definiert sich durch das Auftreten neuer oder das Wiederaufflammen bereits bekannter Symptome. Durch die einzelnen Schübe kommt es zu einer sofortigen oder auch verzögerten, weiteren Verschlechterung des Gesundheitszustands der Patientinnen und Patienten. Die Mechanismen der Entzündung im Nervensystem sind partiell aufgeklärt. Auf der Basis dieser Erkenntnisse stehen Therapien zur Verfügung, die den Verlauf verzögern können aber vor allem bei Dauertherapie mitunter erhebliche Nebenwirkungen aufweisen.