Die Rolle von PTEN in Arthritis

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-desrtuierende Erkrankung, die durch eine überschiessende Aktivierung sowohl des natürlichen als auch des erworbenen Immunsystems gekennzeichnet ist. Die Krankeit führt zu einer entzündlich bedingten Zerstörung der Gelenke und des Knochens und führt so zu erheblichen funktionellen Einbußen bei an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten. Die Pathogenese der Erkrankung ist jedoch bislang nicht ausreichend verstanden. Ein tieferes Verständnis der Erkrankung ist jedoch Voraussetzung für die Entwicklung neuerer, effizienterer Therapiestrategien. Die PI3-kinase/PTEN-Axe spielt eine große Rolle in der Regulation des Zellzyklus sowie der Proliferation, der Migration und der Angiogenese. Darüber hinaus legen rezente Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe sowie von anderen den Schluß nahe, dass der PI3K/PTEN Signalweg auch in der Regulation der natürlichen als auch der erworbenen Immunität eine wichtige Rolle spielt. In diesem Projekt wollen wir daher die Rolle des PI3K/PTEN Signalweges in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis bzw dessen Tiermodell, der Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) untersuchen. Der Einfluss von PTEN in der Entstehung der Arthritis soll mit Hilfe induzierbarer konditioneller sowie Zelltyp-spezifischer knock-out Mäuse beleuchtet werden. Das Ausmaß der Arthritis soll sowohl klinisch als auch histologisch erfolgen, wobei besonderes Augenmerk auf die entzündlich bedingte lokale Knochenzerstörung gelegt werden soll. In preliminär erhobenen Daten konnten wir bereits feststellen, daß PTEN in myeloiden Zellen, vor allem dendritischen Zellen und Makrophagen, eine wichtige Rolle in der Regulation von diversen Zytokinen spielt, die essentiell zur Pathogenese der CIA beitragen. Wir werden deshalb auch mittels Zelltyp-spezifischen knock-outs selektiv die Rolle von PTEN in myeloiden Zellen in der Entstehung der Arthritis untersuchen. Darüber hinaus sollen in vitro Experimente wie die Analyse von Signaltransduktionskaskaden und zellulären Aktivierungsschritten in dendritischen Zellen und Makrophagen Aufschlüsse über die Rolle von PTEN unter inflammatorischen Bedingungen geben. Die so gewonnenen Erkenntnisse sollen neue Einblicke in die Pathogenese der inflammatorischen Arthritis gewähren. Dadurch könnten in weitere Folge Perspektiven für neue, innovative Therapiemöglichkeiten der rheumetoiden Arthritis geschaffen werden.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunkrankheit, bei der Teile des körpereigenen Immunsystems überreagieren und so die Gelenksentzündung hervorrufen. In weiterer Folge kommt es dann zur Zerstörung und damit zum Funktionsverlust der Gelenke bei den betroffenen Patienten. Diese Entzündung wird durch bislang nicht geklärte Mechanismen ausgelöst, und über ebenfalls nicht genau bekannte Mechanismen ständig (chronisch) in Gang gehalten. Im Rahmen dieses Projektes haben wir nun die Rolle eines Signaltransduktionsweges genauer untersucht. Es handelt sich hierbei um den PI3-Kinase/PTEN Signaltransduktionsweg. Wir konnten dabei erstmals zeigen, dass dieser Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle bei der Gelenkszerstörung bei chronischer Arthritis spielt. Das bedeutet, dass eine Hemmung dieses Signaltransduktionsweges möglicherweise Gelenkszerstörungen bei bestehender chronischer Gelenksentzündung vermindern könnte. In weiteren Untersuchungen stellten wir allerdings fest, dass derselbe Signaltransduktionsweg bei der Entstehung der Autoimmunität eine schützende Wirkung zu haben scheint. Es gibt bei vielen Autoimmunkrankheiten Zellen, die besonders verheerende Eigenschaften aufweisen. Wir konnten nun zeigen, dass indem er verhindert, dass der PI3-Kinase/PTEN Signaltransduktionsweg eine spezielle, die Krankheit auslösende Zellpopulation nicht entstehen lässt. Diese Erkenntnis ließ sich auch auf andere Autoimmunkrankheiten, wie auf Modelle der multiplen Sklerose, übertragen, wo wir ähnliches beobachten konnten.Insgesamt konnten wir zeigen, dass der PI3-Kinase/PTEN Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle sowohl bei der Entstehung von Autoimmunität spielt, als auch in weitere Folge bei der Gelenkszerstörung bei chronischen Entzündungsreaktionen.