Phosphoinositid-Effekte auf Neurotransmittertransporter

Neurotransmittertransporter in der Plasmamembran werden engmaschig durch intrazelluläre Kinasen reguliert; jedoch wurden bislang Plasmamembranbestandteile in ihrer Wirkung auf Transporter-mediierten Substratflux kaum beachtet und nur unzureichend untersucht: Es wurde lediglich gefunden, dass durch Cholesterin-Depletion der Plasmamembran Aufnahmeraten und Bindungsaffinität der Transporter reduziert wurden. Dies lässt darauf schließen, dass Lipide der Plasmamembran möglicherweise Effekte auf Neurotransmittertransporter ausüben können. Von anderen Transportern und Ionenkanälen wissen wir, dass Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) deutliche Effekte auf deren Funktion ausübt und dass diese Effekte auf direkter PIP2-Bindung an intrazelluläre Domänen der Transporter oder Ionenkanäle in enger Nachbarschaft zur Plasmamembran beruhen. Neurotransmittertransporter ähneln Ionenkanälen dadurch, dass sie auch einen messbaren Strom generieren. In diesem Projekt werden wir die Bedeutung von Phosphoinositiden wie PIP2 für Transporter-mediierte Substratfluxe und -ströme untersuchen. Nachdem PIP2 auch eine Quelle für intrazellulär wirksame, sekundäre Botenstoffe bildet, werden wir auch potenzielle nachgeschaltete Signaltransduktionselemente untersuchen. Das primäre Ziel dieses Projektantrages ist das Verständnis der Bedeutung von PIP2 für Monoamintransporter-mediierte Funktionen auf molekularer Ebene. Monoamintransporter sind bedeutsame Elemente in der Entstehung von affektiven Erkrankungen (wie z.B. Depression) und Substanzmissbrauch; sie stellen auch eine wichtige Zielstruktur für klinisch effektive Medikamente dar. Bedeutsam ist, dass stimmungsstabilisierende Substanzen wie z.B. Lithiumionen den Phosphoinositid-Zyklus unterbrechen. Daher ist ein besseres molekulares Verständnis der Interaktion zwischen Phosphoinositiden und Neurotransmittertransportern notwendig, um neue Verbindungen zwischen psychopharmakologischen Zielstrukturen zu erschließen, die bis dato als unterschiedliche Entitäten gesehen wurden.

Der Missbrauch von Amphetaminen nimmt stetig zu. In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung von Amphetaminen im menschlichen Gehirn untersucht, basierend auf Grundlagenforschung, die sich hauptsächlich in vitro Experimente bediente. Die Ergebnisse dieser medizinischen Grundlagenforschung sind sehr konkret: demnach entfalten Amphetamine ihre Wirkung nur dann, wenn die Zellmembranen die Serotonintransporter mit dem Membranlipid "PIP2" gut schmieren. Beim Serotonintransporter handelt es sich um ein medizinisch bedeutsames Membranprotein, da es das Ziel verschiedener Medikamente (z.B. Antidepressiva), aber auch verschiedener missbräuchlich verwendeter Substanzen etwa Kokain und Amphetamine ist. Letztere Substanzen standen deshalb auch im Fokus der vorliegenden Studie, auch, weil die Verbreitung und missbräuchliche Verwendung dieser Substanzen weltweit im Steigen begriffen ist: Amphetamine sind eine wichtige Substanzgruppe, weil ihr Gebrauch häufig bagatellisiert wird und sie als Wohlfühlsubstanzen und Denkverstärker propagiert werden. Eine weitere Gefahr ist, dass ständig neue Amphetamin-artige Substanzen auf den Markt kommen. In dem Projekt konnte neben der Tatsache, dass PIP2 einen wesentlichen funktionellen Beitrag zur Wirkweise der Amphetamine leistet, auch unterschiedliche Bindungsstellen von PIP2 an dem Serotonintransporter sowie dem Dopamintransporter identifizieren. Die große praktische Relevanz dieser Entdeckungen der Bedeutung der Membranlipide für die Amphetaminwirkung kann uns einen wichtigen Schritt in Richtung der Behandlung von Abhängigkeiten von diesen Amphetaminen und ähnlichen Substanzen bringen.