Nukleärer Rezeptor NR2F6 hemmt die T Zell Funktionen

Unsere Gruppe hat vor kurzem die Rolle des nukleären "orphan" Rezeptors NR2F6 bei der transkriptionellen Regulation der Th17 Lymphozyten und seiner Rolle im Mausmodell der Multiplen Sklerose untersucht. NR2F6 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor in Th17 Zellen, sowohl im lebenden Organismus als auch in Zellkulturen, er unterdrückt Autoimmunerkrankungen. Die genaue Wirkungsweise und Regulation dieses Proteins in T Zellen ist indessen noch nicht bekannt. Daher spezialisiert sich dieses Projekt auf die Fragestellung, wie NR2F6 auf molekularer Ebene die Differenzierung und Funktion der pro-inflammatorischen, pathogenen Th17 T Zellen steuert. Zusätzlich scheint auch eine weiter T Helfer Zellpopulation von NR2F6 reguliert zu sein, daher werden Th2 (nicht aber Th1 und Treg) Zellen auf ihre Zytokinproduktion und wichtige Transkriptionsfaktoren untersucht. Die folgenden Fragestellungen werden bearbeitet: Welche Signalproteine (z.B PKC) interagieren mit NR2F6, wie kommt dieser Kontakt zustande? Welche essentiellen Ko-regulatoren gibt es und wodurch sind sie in der Regulierung der Transkription des Zytokines IL-17 bzw. IL-4 oder IL-21 im Rahmen der NFAT/AP-1 Signalkaskade auf dessen Promoter von Bedeutung? Als Langzeitziel möchte ich andere Promoteren in Th17 bzw. Th2 Zellen identifizieren, die von NR2F6 reguliert werden und dadurch besser verstehen wie das NR2F6 Protein die Ausbildung von Entzündungsvorgängen verhindert. Die Verwendung zweier gegenläufiger Mausmodelle in Verbindung mit den in unserem Labor etablierten biochemischen und zellbiologischen Methoden zur Analyse der relevanten Proteine sollte es möglich machen die zellulären Wirkungsmechanismen des Proteins NR2F6 in T Lymphozyten zu identifizieren. Durch die Analyse der Proteine die NR2F6 regulieren und der von dem Rezeptor regulierten Proteine in Th17/Th2 Zellen sollte es möglich sein die molekularen und zellulären Prozesse die zur Ausbildung von Autoimmunität führen besser verstehen zu können und dadurch eine Basis für therapeutische Maßnahmen zu schaffen.

Das Immunsystem ist als biologisches Abwehrsystem höherer Lebewesen von essentieller Bedeutung, da es Gewebeschädigungen durch eindringende Krankheitserreger wie Viren, Bakterien, Einzeller oder Pilze verhindert. Um diesen Aufgaben gerecht zu werden sind die Zellen des Immunsystems - wenn sie aktiviert werden fähig andere Zellen zu beschädigen und abzutöten. Dadurch können sie Entzündungsreaktionen hervorrufen, die, wenn sie außer Kontrolle geraten, auch schwere Schäden in körpereigenen Geweben anrichten können. Um die Physiologie und Patho-physiologie des Immunsystems verstehen zu können, ist es daher wichtig die molekularen Mechanismen, die einerseits zur Aktivierung andererseits zur Beendigung einer Immunantwort führen von großer Bedeutung. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, aber auch Diabetes werden durch Zellen des Immunsystems verursacht, die durch fehlende Selbsttoleranz körpereigenes Gewebe schädigen. Häufig werden diese Reaktionen von einer speziellen T Zell Untergruppe verursacht, die Th17 Zellen genannt werden. Familienmitglieder der Steroid/Thyroid Hormonfamilie wie der Glukokortikoid Rezeptor sind bekannt dafür, dass sie die Reaktionen von Zellen, an die jeweiligen Umweltbedingungen anpassen können- vor allem Zellen des Immunsystems. In diesem Zusammenhang konnten wir die völlig unbekannte Funktion und die molekularen Mechanismen, die zur Aktivierung des Hormonrezeptors NR2F6 in T Lymphozyten führen, aufklären. NR2F6 hemmt überschießende T Zell Aktivierung indem es die DNA Bindestellen der aktivierenden Transkriptionsfaktoren an den Zielgenen besetz. Nur wenn die T Zell Aktivierung optimal abläuft wird im Zellkern NR2F6 phosphoriliert, verlässt ihren Platz an der DNA und ermöglicht so die Bindung der aktivierenden Transkriptionsfaktoren. Dies ist besonders in der T Helfer Th17 Zell Population wichtig, da es durch das Fehlen des NR2F6 Proteins zu erhöhten Interleukin 17 und Interleukin 21 Produktion kommt und Mäuse denen dieses Protein fehlt signifikant anfälliger auf die Induktion von Multiple Sklerose sind. Eine spezifische Unterdrückung der Aktivierung dieses Proteins würde sich daher als therapeutischer Ansatz für Autoimmunerkrankungen mit erhöhtem Interleukin 17 Pegel anbieten.