Vererbte Prädispositionen für Myeloproliferative Neoplasien

Familiäre Krebsprädispositionen stellen eine besondere Möglichkeit zur Identifikation von wichtigen Genen in der Tumorentstehung dar. In früheren Studien sporadischer myeloproliferativer Neoplasien (MPN) konnten wir 58 Stammbäume mit familiärer Häufung von MPN identifizieren, welche klinisch nicht von sporadischen Fällen zu unterscheiden waren. Familiäre MPN weisen eine erhöhte Häufigkeit von malignen Erkrankungen auf. Da in familiären MPN spezifische Methoden zur Identifikation vererbter krebserregender Mutationen anwendbar sind, beabsichtigen wir Untersuchungen der genetischen Grundlage familiärer MPN mittels neuester Technologien. In Specific aim 1 planen wir die Studie zytogenetischer Aberrationen in Patienten mit familiärer MPN. Erbliche Krebsprädispositionen werden oft durch heterozygote Mutationen in Tumorsuppressorgenen, die in den betroffenen Familien weitervererbt werden, hervorgerufen. Somatische Mutationen (Punktmutationen, Deletionen, usw.) in dem verbleibenden Allel verursachen in Folge einen vollkommenen Verlust der Genfunktion und initiieren klonales Tumorwachstum. Die Identifikation von Genegionen mit somatischen Defekten kann die Position vererbbarer Mutationen, welche die Krebsprädisposition in der jeweiligen Familie hervorrufen, genau lokalisieren. Wir planen hochauflösende zytogenetische Analysen zur Identifikation somatischer Gendefekte in familiären MPN und wollen diese Loci auf Segregation in dem entsprechenden Stammbaum prüfen. Parametrische und nicht-parametrische Algorithmen der Genkopplungsanalyse werden zur Identifikation von Genregionen, die eine höhere Wahrscheinlichkeit haben vererbte Mutationen zu beherbergen, beitragen (Specific aim 2). Wir werden alle Familienmitglieder der 9 informativsten Stammbäume genotypisieren und die segregierenden genomischen Regionen bestimmen. Weiters werden wir populationsbezogene Methoden anwenden und genomweite Assoziationsstudien, die alle betroffenen MPN-Familienmitglieder miteinbeziehen, durchführen. In Specific aim 3, werden wir neueste Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien zur Entdeckung und detaillierter Analyse von Mutationen anwenden. Die entdeckten Mutationen werden auf ihren erblichen oder somatischen Ursprung untersucht und ihre funktionelle Rolle in der Pathogenese der MPN bestimmt. Signifikanz: Die Proliferation und Differenzierung hämatopoietischer Stammzellen wird eng kontrolliert um eine normale Blutzellhomöostase aufrecht zu erhalten. Die Störung dieses Prozesses durch Mutationen in regulatorisch wichtigen Genen führt zu pathologischen Konditionen, wie z.B. unzureichender oder übermäßiger Produktion von Blutzellen sowie leukämischer Transformation. Vererbbare Mutationen in Tumorsuppressorgenen führen zur familiären Häufung von bestimmten Krebserkrankungen. Vererbte Mutationen des Tumorsuppressorgens RB1 verursachen familiäre Retinoblastome, obwohl somatische RB1-Defekte häufig in verschiedensten Tumoren vorkommen. Daraus ergibt sich, dass mit familiären MPN assoziierte Mutationen eine ähnliche Rolle in MPN- Pathogenese spielen könnten und dass weiters die Studie familiärer MPN eine Möglichkeit bietet, neue Mutationen in Tumorsuppressorgenen zu identifizieren, die auch in andere Krebserkrankungen relevant sein könnten.

Familien mit einer erhöhten Häufigkeit von Krebsfällen bieten eine hervorragende Gelegenheit, Gendefekte (Mutationen) oder andere genetische Faktoren, die Krebs verursachen können, zu identifizieren. Blutkrebsarten (hämatopoetische Neoplasien) können, je nach Schweregrad und Dauer der Krankheit, einen chronischen oder akuten Verlauf haben. Myeloproliferative Neoplasien (MPN) stellen eine Gruppe von chronischen Blutkrebserkrankungen dar, für die eine erhöhte Produktion unterschiedlicher Blutzelltypen charakteristisch ist, sowie ein vermehrtes Auftreten von Thrombosen und Blutungen. MPN ist eine Erkrankung, in der eine einzige hämatopoetische Stammzelle einen Gendefekt erwirbt, der es dieser Stammzelle erlaubt, auszuwachsen und den Krankheitsverlauf zu initialisieren. Bis zu 10% der MPN-Patienten haben Verwandte ersten Grades mit MPN, oder weisen weitere MPN-Fälle in der Familie auf. Beides deutet auf einen erblichen Faktor bei der Krankheitsinitialisierung hin. Hinzu kommt, dass etwa 5% der chronischen MPN-Patienten eine akute myeloische Leukämie mit schlechter Prognose entwickeln. Daraus folgt, dass MPN ein hervorragendes Krankheitsmodell darstellt, um die genetische Ursache von Krebs zu untersuchen, da es die gesamte Krankheitsevolution, beginnend bei der erblichen Prädisposition, über die Krankheitsinitialisierung, bis zum chronischen und akuten Verlauf der Krankheit (Leukämie), gut darlegt. In diesem Projekt wandten wir moderne Genetik an, um die genetischen Defekte in MPN zu identifizieren. Dazu konzentrierten wir uns primär auf Familien mit erblich bedingten MPN, wobei wir auch Fälle untersuchten, für die keine weiteren familiären MPN-Fälle dokumentiert sind (sogenannte sporadische MPN). Wir stellten eine einzigartige Sammlung an DNA-Proben-Material (über 1000 Proben) von Patienten mit familiären und sporadischen Fällen von MPN zusammen. Unsere Forschung an familiären Fällen hat zur Identifikation von Mutationen in Genen wie JAK2 und RBBP6 geführt, die sowohl MPN verursachen, als auch die Wahrscheinlichkeit, an MPN zu erkranken, erhöhen. Unsere Forschung hat ergeben, dass Mutationen in RBBP6 in etwa 5% der untersuchten Familienstammbäume mit MPN, und Mutationen in JAK2 in etwa 1% davon verkommen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass gewisse, in der westlichen Population allgemein vorhandene, Gen-Varianten (JAK2 und TERT) mit geringer Penetranz, die Wahrscheinlichkeit an MPN zu erkranken, erhöhen. Diese Varianten erklären ebenfalls einen großen Teil der familiären Häufung von MPN-Fällen. Unsere Daten zeigen überdies, dass, obwohl die allgemein verbreiteten genetischen Varianten von JAK2 und TERT den erblichen Faktor von MPN beeinflussen, viele Stammbäume seltene Varianten mit starker Penetranz aufweisen, welche allein oder in Kombination mit JAK2 und TERT Varianten für familiäre Fälle von MPN verantwortlich sind. Im Zuge dieses Projektes haben wir nicht nur genetische Defekte in familiären sondern auch in sporadischen MPN-Fällen identifiziert. Wir haben zudem den Typ der Mutationen und die Verteilung in familiären sowie sporadischen MPN-Fällen untersucht. In Zukunft möchten wir unsere Forschungsziele auf erbliche genetische Faktoren, die den Krankheitsverlauf sowie Komplikationen (wie Thrombosen) in MPN beeinflussen, richten. Ebenso möchten wir erbliche genetische Faktoren bestimmen, die Auskunft über Therapieerfolge geben können. Erkenntnisse über erbliche Faktoren in familiären MPN erlauben uns nicht nur, die Mechanismen der Krankheit besser zu verstehen, sondern geben uns auch die Möglichkeit, die Risiken bei Krankheitskomplikationen besser einschätzen zu können, sowie geeignete Diagnoseverfahren zu entwickeln und das Risiko für die Bevölkerung, an MPN zu erkranken, abwägen zu können. MPN tritt gehäuft in älteren Menschen mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren bei Diagnose auf. In den kommenden Jahrzehnten wird MPN in einer durch demographische Veränderungen älter werdenden westlichen Gesellschaft gehäuft auftreten. Die Pathogenese im Detail zu verstehen, sowie gezielte Diagnosen und kosteneffizientes klinisches Management von MPN-Patienten voranzutreiben, wird somit stetig an Bedeutung gewinnen.