Spannungsabhängige Ionenkanäle im dystrophen Muskel

Ausgelöst durch eine Vielzahl genetischer Mutationen, umfassen die Muskeldystrophien eine heterogene Gruppe an Erkrankungen, die durch eine progressive Muskelschwäche mit Zyklen von Nekrosen und Regeneration der Muskulatur gekennzeichnet sind. Mit Fortschreiten der Erkrankung können die Reparaturmechanismen die Muskelschädigung nicht ausreichend kompensieren, und Muskelfasern werden schrittweise durch Bindegewebe und Fett ersetzt. Dieser Verlust an Muskelfasern beeinträchtigt die muskuläre Funktion, und schwerwiegende Dystrophieformen, wie z.B. Duchenne Muskel-Dystrophie (DMD), sind charakterisiert durch eine weit verbreitete Muskelschwäche, die zu Gehverlust, Atemversagen, Herzversagen, und frühzeitigem Tod führen kann. Bis heute gibt es keine effektive Therapie, um das Fortschreiten der DMD oder anderer Dystrophieformen zu stoppen. Anti- inflammatorische Glukokortikoide werden derzeit zur Behandlung der meisten DMD- Patienten eingesetzt. Diese Medikamente verlangsamen die Progression der Erkrankung aber nur und verursachen schwere Nebenwirkungen. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine fehlgesteuerte Expression, und eine beeinträchtigte Funktion von spannungsabhängigen Ionenkanälen wichtige Merkmale der dystrophen Skelett- und Herzmuskulatur sind, welche zur Pathologie beitragen. Folglich können spannungsabhängige Ionenkanäle als potentielle neue Ziele für Medikamente angesehen werden, und Medikamente, die diese Kanäle modulieren, könnten sich nützlich in zukünftigen Therapiestrategien erweisen. Das derzeitige Wissen in diesem Wissenschaftsbereich ist sehr limitiert, sodass es schwer ist, die tatsächliche Dimension der Effekte einer "gestörten Elektrophysiologie" auf den dystrophen Muskel abzuschätzen. Außerdem basiert das vorhandene Wissen fast ausschließlich auf elektrophysiologischen Studien am Skelett- und Herzmuskel der Dystrophin- defizienten mdx Maus, deren Eignung als Modell für die humane DMD angezweifelt wird. Diese Umstände, sowie der offensichtliche Mangel an Daten, die von Mausmodellen für andere humane Dystrophieformen stammen, heben den dringenden Bedarf an elektrophysiologischen Studien an geeigneten Dystrophie- Mausmodellen hervor. Das geplante Projekt soll neue Informationen liefern, um die genannten Wissenslücken zu füllen. Dazu werden wir im Detail die elektrophysiologischen Abnormalitäten der dystrophen Skelett- und Herzmuskulatur von Mäusen aus einem existierenden Pool von Mausmodellen für verschiedene humane Dystrophieformen untersuchen. Das Hauptaugenmerk wird dabei auf den Herzmuskel gelegt. Die Hauptziele sind: 1) Charakterisierung der elektrophysiologischen Beeinträchtigungen, die mit Mutationen in Genen, die für Dystrophie- assoziierte Proteine kodieren, zusammenhängen. Diese Strategie soll bis jetzt noch unbekannte Interaktionen zwischen spannungsabhängigen Ionenkanälen und Dystrophie- assoziierten Proteinen und Proteinkomplexen identifizieren; 2) Aufdeckung von Ionenkanaldefekten, welche allgemein oder spezifisch für verschiedene Typen der muskulären Dystrophien sind; 3) Vergleich zwischen den elektrophysiologischen Defekten in dystrophen Skelett- und Herzmuskelzellen; und 4) Aufdeckung von Mechanismen, durch welche gestörte Ionenkanäle zur Skelett- und Herzmuskelpathologie der Muskeldystrophien beitragen. Die erwarteten Ergebnisse sollen eine profunde Basis für zukünftige Studien über die therapeutischen Effekte von Ionenkanalmodulatoren auf den dystrophen Skelett- und Herzmuskel bereitstellen.

Die Projektstudie konnte substantielle Ionenkanalabnormalitäten in dystrophen Herzmuskelzellen aufgedecken, welche potentielle neue therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung der kardiovaskuären Komplikationen, die im Rahmen von Muskeldystrophieerkrankungen auftreten, darstellen. Ausgelöst druch eine Vielzahl genetischer Mutationen umfassen die Muskeldystrophien eine heterogene Gruppe von pathologischen Konditionen, die durch progressive Schwäche und Degeneration des Skelettmuskels gekennzeichnet sind. Bei der häufigsten und schwersten Form, der Duchenne Muskeldystrophie (DMD), treten bei betroffenen Patienten Gangunfähigkeit, Atemversagen, und vorzeitiger Tod auf. Neben der Degeneration des Skelettmuskels sind DMD Patienten auch mit schweren Herzkomplikationen konfrontiert. Hierbei tragen Herzrhythmusstörungen und die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie beträchtlich zur Morbidität und Mortalität der Erkrankung bei. Da die spezifischen Mechanismen, welche die Herzkomplikationen in der DMD verursachen, bis heute kaum verstanden werden, sind die derzeitigen Therapiestrategien weder zielgerichtet noch effektiv.Im Rahmen unserer Projektstudien konnten wir zeigen, dass dysregulierte Expression und abnorme Funktion von Herzionenkanälen wichtige Merkmale von dystrophen Herzmuskelzellen sind, welche für die mit DMD assoziierten Herzkomplikationen verantwortlich gemacht werden können. Dies ist ein Ansatzpunkt für die Entwicklung von neuen zielgerichteten und evidenzbasierten therapeutischen Strategien. In dystrophen Herzmuskelzellen waren L-Typ Ca Kanalströme signifikant vergrößert, und die Ca Kanalinaktivierung substantiell vermindert. Das kann zumindest teilweise auf eine beeinträchtigte Ca Kanalregulation druch die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase in dystrophen Zellen zurückgeführt werden. Weil eine gesteigerte L-Typ Ca Kanalfunktion pro-arrhythmisch ist, haben unsere Ergebnisse einen Mechanismus aufgedeckt, der Herzrhythmusstörungen in DMD Patienten erklären kann. Zudem könnte eine gesteigerte L-Typ Ca Kanalfunktion ein Auslöser für die Entwicklung einer Kardiomyopathie sein, und als solcher eine neue potentielle Zielstruktur für Pharmaka zur Verhinderung der Erkrankung. Durch unseren Befund einer signifikanten Reduktion von IK1 Kaliumströmen in dystrophen Herzmuskelzellen haben wir einen weitere potentielle dytrophe Quelle für Herzrhythmusstörungen aufgedeckt. Schließlich konnten wir auch noch zeigen, dass nicht alle Formen der Muskeldystrophie mit signifikanten Abnormalitäten in Herzionenkanälen assoziiert sind.Unsere Grundlagenforschung im Rahmen des Projekts ist direkt klinisch relevant, weil die erfolgreiche Validierung einer therapeutischen Zielstruktur, gefolgt von vielversprechenden Tierversuchen zur Erprobung von wirksamen Substanzen, klinische Studien initiieren könnte, in etwa die Verabreichung von Ca Kanalinhibitoren zur Behandlung von jungen DMD Patienten noch bevor sich eine Kardiomyopathie manifestiert hat, und/oder für eine verbesserte Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Neben der klinischen Relevanz würde eine erfolgreiche Medikamentneuentwicklung auch einen beachtlichen ökonomischen Nutzen bringen. Derzeit wird nämlich viel Geld für die Behandlung von DMD Patienten und zur Erforschung von neuen Therapien ausgegeben, bis jetzt leider mit bescheidenem Erfolg.