Strukturelle Aspekte der Raf-1:Rok-alpha Interaktion

Um zu überleben, müssen Zellen die Signale aus ihrer Umwelt übersetzen und integrieren können. In der Zelle sind viele verschiedene Enzymkaskaden gleichzeitig aktiv, die sich gegenseitig verstärken oder hemmen müssen, um physiologisch relevante Ergebnisse zu erzielen. Kinasen können sich zum Beispiel gegenseitig durch direkte Phosphorylierung an negativ regulierenden Untereinheiten inhibieren. Wir konnten kürzlich ein völlig neues Paradigma in der Wechselwirkung von Signalwegen durch Protein:Protein Interaktion zwischen zwei Kinasen definieren. Hier bindet die regulatorische Domäne der einen Kinase (der Ras- Effektor-Raf-1) an die katalytische Domäne einer zweiten Kinase (der RohA Effektor Rok-a) und hemmt auf diese Weise deren Aktivität. Diese Interaktion ist essentiell für die Entwicklung von Ras-induzierten Hauttumoren. Ziel dieses Vorhabens ist, detaillierte stukturelle Informationen über diese Interaktion zu gewinnen, um letztendlich Inhibitoren dafür entwickeln zu können.

Um zu überleben, müssen Zellen die Signale aus ihrer Umwelt übersetzen und integrieren können. In der Zelle sind viele verschiedene Enzymkaskaden gleichzeitig aktiv, die sich gegenseitig verstärken oder hemmen müssen, um physiologisch relevante Ergebnisse zu erzielen. Kinasen können sich zum Beispiel gegenseitig durch direkte Phosphorylierung an negativ regulierenden Untereinheiten inhibieren. Viele Studien haben gezeigt, dass die Ras und Rho Signaltransduktionswege in der Kontrolle der Zellproliferation, Migration und Tumorigenese eine große Rolle spielen. Folglich wurde in den letzen 10 Jahren intensiv nach therapeutisch wirksamen Hemmern der Kinasen in den Signaltranduktionskaskaden geforscht. Ein besseres Verständnis der Regelierung dieser Botenproteine ist von entscheidender Bedeutung, um dieses Ziel zu erreichen. Wir konnten kürzlich ein völlig neues Paradigma in der Wechselwirkung von Signalwegen durch Protein:Protein Interaktion zwischen zwei Kinasen definieren. Hier bindet eine Kinase (der Ras-Effektor Raf-1) an eine zweite Kinase (der Rho Effektor Rok-?) und hemmt diese. Diese Interaktion ist essentiell für die Entwicklung von Ras-induzierten Hauttumoren. Die im Rahmen des Projekts erzielten Ergebnisse zeigen, dass die Fähigkeit des Raf-1 sich selbst zu phosphorylieren ein entscheidender Schritt dabei ist, den Fluss von Signalen durch den Ras Signaltransduktionsweg zu erhalten. Dabei geht Ras Signaltransduktion zu Lasten der Querverbindung von Raf-1 Signalen in Richtung Rho/Rok?.