Neuropeptide in Furcht und Angst

Angststörungen stellen für die Gesellschaft eine große sozioökonomische Belastung dar. Angst ist definiert als ein anhaltender Zustand, der durch eine gesteigerte Vorahnung einer potentiellen Bedrohung charakterisiert ist. Furcht hingegen stellt eine kurzzeitige Alarmreaktion, ausgelöst durch eine eindeutig identifizierbare, unmittelbar bevorstehende Bedrohung dar. Forschungen der letzten Jahre weisen auf eine wichtige Funktion von Neuropeptiden in der Regulation von Angst und Furcht hin. Ziel des geplanten Projekts ist es die Rolle von Neuropeptiden, insbesondere von Neuropeptid Y (NPY), in unterschiedlichen Kernen der Amygdala, speziell der zentralen (CEA), basolateralen (BLA) Amygdala und des Bed Nucleus der Stria terminalis (BNST) aufzuklären. NPY hat eine vorwiegend angstlösende Wirkung, die durch Y1 Rezeptoren vermittelt wird. Y2 Rezeptoren hingegen sind meist präsynaptisch an Nervenenden lokalisiert, wo sie durch eine Hemmung der NPY Freisetzung anxiogen wirken. In jüngsten Untersuchungen zeigten wir, dass die durch Y2 Rezeptoren vermittelte Wirkung in der CEA und BLA entsteht. Präliminäre Daten unserer Gruppe zeigen eine Rolle von NPY auch in der Konditionierung und Extinktion von Furcht. 1) Wir planen nun in Mäusen die Wirkungen eines lokal in die CEA und in deren Projektionsorten (z.B. BNST, Nucleus accumbens) applizierten viralen Vectors, der lokal eine Expression des Y1 Agonisten Leu31Pro 34NPY bewirkt, auf Änderungen im Angstverhalten von Mäusen zu untersuchen. Hierfür werden wir neben Wildtyp Mäusen insbesondere NPY-KO Mäuse verwenden, die von Natur aus bereits erhöhte Angstspiegel aufweisen. 2) Weiters werden wir den Effekt einer Deletion von NPY, und von Y1, Y2 oder Y4 Rezeptoren in Mäusen auf Veränderungen bei "Angst"konditionierung und Extinktion untersuchen. Mittels viraler Vektoren, die lokal zur Expression von NPY oder des Y1-Agonisten Leu31Pro 34NPY führen werden wir versuchen, das in NPY-KO Mäusen beschleunigt Furchterlernen zu antagonisieren. Diese Experimente werden Einblick geben, in welchen Hirnarealen und über welche Rezeptoren NPY Furchtlernen moduliert. 3) Weiters werden wir die Auswirkung eines NPY Knockouts auf die Expression anderer an der Angstmodulierung beteiligter Neuropeptide in der CEA und im BNST untersuchen (z.B. Neurokinin-B, Dynorphin, Enkephalin, Corticotropin-releasing Faktor). 4) Wir werden die Auswirkung einer lokalen Hemmung der Neurokinin-B Synthese in der CEA, wo es sehr stark exprimiert wird auf die Entstehung von Angst und Furcht untersuchen. 5) Unter den oben genannten experimentellen Bedingungen werden wir auch Veränderungen in Depressions- ähnlichem Verhalten der Tiere untersuchen. Zusammenfassend, wollen wir die Rolle von Neuropeptiden, insbesondere von NPY und Neurokinin-B in der Integration von Angst und Furcht untersuchen und so mögliche neue Ansätze für die Therapie von Angststörungen aufzeigen.

Angststörungen sind jene Hirnerkrankungen mit der höchsten Prävalenz und stellen eine besondere sozioökonomische Herausforderung für die Gesellschaft dar. Belastend ist hier vor allem, dass ein großer Anteil der Patienten gar nicht oder nur ungenügend auf die Behandlung anspricht. In unseren Untersuchungen haben wir zwei Neuropeptid Rezeptoren entdeckt, die eine Unterdrückung von Furcht, sowie eine Auslöschung neu erlernter Furcht unterstützen. Medikamente, die diese Rezeptoren ansprechen, könnten daher eine kognitive Psychotherapie von Angststörungen unterstützen. Des Weiteren konnten wir erstmals die enge Verflechtung von neuronalen Schaltkreisen, die für die Nahrungsaufnahme von Bedeutung sind und solchen, die Furchtverhalten regulieren aufzeigen. Diese Erkenntnisse bilden ein solides Konzept, für die Entwicklung von neuen Medikamenten zur Behandlung von Angst- und auch Essstörungen. Neuropeptid Y (NPY) ist ein Modulator der neuronalen Signalübertragung im Gehirn und vor allem in solchen Hirnarealen enthalten, die eng mit Furcht-assoziiertem Verhalten einhergehen. In unseren Forschungen konnten wir die Bedeutung von NPY Y2 und Y4 Rezeptoren in der Unterdrückung und Auslöschung von Furcht darlegen. Da Y2 Rezeptoren eine synergistische Wirkung zu den bereits untersuchten Y1 Rezeptoren haben, müssen etablierte Konzepte, welche eine Modulation des NPY Systems zur Unterdrückung von Angststörungen in Betracht ziehen, neu überdacht werden. Unsere elektrophysiologischen und anatomischen Charakterisierungen haben ergeben, dass Y2 Rezeptoren auch ankommende und ausgehende Bahnen des Mandelkerns beeinflussen und damit zentral an der Verarbeitung von Angstreizen beteiligt sind. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass auch Y4 Rezeptoren vor allem in der Auslöschung von Furcht eine zentrale Rolle spielen. Diese Rezeptoren werden nicht nur von NPY selbst angesprochen, sondern auch durch periphere, hormonelle Mediatoren aktiviert. Da das NPY System sowohl an der Regulierung der Nahrungsaufnahme als auch von Angstverhalten beteiligt ist, vermuten wir eine enge Assoziation der beiden Systeme. Wir haben entdeckt, dass kurzzeitige Nahrungskarenz Furchtverhalten entscheidend unterdrückt und die Auslöschung von Furcht permanent fördert. Dies hat bedeutende Konsequenzen für die pharmakologische Unterstützung der kognitiven Verhaltenstherapie, da Modulatoren von Essverhalten und Energiehomöostase somit wichtige Werkezuge zur Therapie von Angststörungen darstellen.