Kritische Signalwege der Trophoblasteninvasion

Die physiologische Invasion des humanen, plazentären Trophoblasten im Uterus von Schwangeren ist für die Entwicklung des Embryos unerlässlich. Oberflächliche Trophoblasteninvasion und fehlender Umbau der mütterlichen Spiralarteriolen lässt sich bei Präeklampsie und intrauteriner Wachstumsretardierung des Föten feststellen, während exzessives Wachstum bei Molen-Schwangerschaften und Choriokarzinomas vorkommt. Die exakte Kontrolle der Trophoblasteninvasion ist daher sowohl für das Überleben des Embryos als auch für die Gesundheit der werdenden Mutter essentiell. Trotz dieser Tatsachen sind die molekularen Mechanismen bei normaler und pathologischer Trophoblasteninvasion größtenteils unverstanden. In diesem Projekt wollen wir verschiedene molekulare Techniken und Modellsysteme für primäre Trophoblasten sowie trophoblastäre Zellinien verwenden, um regulatorische Faktoren und Signalübertragungswege, die bereits mittels Genom-weiter Expressionsanalyse in invasive Trophoblasten identifiziert wurden, zu untersuchen. Im Detail wollen wir die Notch Signalübertragung, die eine wichtige Rollen in der Entwicklung und bei Tumorgenese spielt, sowie den von diesem Signalweg abhängigen Transkriptionsfaktor, suppressor of hairless, studieren. Zusätzlich sollen in diesem Projekt Methoden, die für den primären Trophoblasten noch ungenügend etabliert sind, wie lentivirale Transduktion und das folgende Abschalten von Genen, verbessert werden. Das Projekt soll zur Klärung entscheidender Regulationsmechanismen der Trophoblasteninvasion beitragen und somit auch Grundlagen schaffen, schwangerschafts-bedingte Erkrankungen besser zu verstehen.

Ziel des Projektes war ein besseres Verständnis der molekularen Vorgänge, die die Entwicklung der humanen Plazenta sowie die Signalwege bei Invasion des plazentären Trophoblasten steuern, zu erlangen. Der invasive, plazentäre Trophoblast migriert in der Frühschwangerschaft in den mütterlichen Uterus sowie in dessen Gefäße. Er spielt dabei eine wichtige Rolle im Gefäßumbau der mütterlichen Spiralarteriolen und reguliert dadurch konstanten Blutfluss zur sich entwickelnden Plazenta, die adäquates Wachstum des Föten steuert. Fehler im Differenzierungsprogramm des invasiven Trophoblasten und in der Transformation der uterinen Spiralarteriolen sind an der Pathogenese schwerer Schwangerschaftserkrankungen, wie Intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) des Föten und Präeklampsie, eine Bluthochdruckerkrankung der Mutter, beteiligt. Trotz dieser Tatsachen ist noch wenig über die kritischen Schritte der humanen Plazentaentwicklung bekannt und wie letztlich Veränderungen des invasiven Trophoblasten zu der Entstehung und Ausprägung von Schwangerschaftserkrankungen führen. Außerdem prädisponieren Präeklampsie und/oder IUGR den Embryo zu Erkrankungen im Erwachsenenalter, z.B. zu erhöhtem Blutdruck und kardiovaskulären Problemen. Deshalb ist es von großer Bedeutung detailliertere Einblicke in die Regulation der physiologischen und pathologischen Trophoblasteninvasion zu erhalten. In diesem Projekt haben wir daher kritische Signalwege der Trophoblasteninvasion studiert. Insbesondere fokussierten wir hierbei auf den sogenannten Notch-Signaltransduktionsweg, der sowohl während der Entwicklung als auch bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielt. Wir konnten zeigen, dass die Vorläuferzellen des invasiven Trophoblasten verschiedene Notch-Rezeptoren produzieren, die dafür sorgen, dass eine balancierte Wachstumsrate und Differenzierung zum invasiven Trophoblasten bewerkstelligt wird. Des Weiteren wurden auch andere Signalwege, die bei Entzündung aktiviert werden bzw. das Überleben der Trophoblasten sichern, während der Invasion des Trophoblasten studiert. Die erhobenen Daten leisten einen Beitrag zum Verständnis der Regulation von invasiven Trophoblasten. Zusätzlich wurden durch die Charakterisierung des Notch Signalwegs und dessen Funktion neue Erkenntnisse über die Eigenschaften von humanen Trophoblast-Stammzellen gewonnen, die langfristig erlauben könnten diese Zellen zu kultivieren und damit bessere Modellsysteme zur normalen und abnormen Entwicklung der humanen Plazenta zu entwerfen.