Zirkadiane Rhythmen in den Amygdala

Depression ist eine der am stärksten beeintraechtigenden psychischen Erkrankungen mit hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten. Die Depression und anderen affektiven Störungen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind nicht genau bekannt. Ein entscheidender Faktor für die genaue Diagnostik der individuellen Subtypen depressiver Erkrankungen und die Entwicklung neuer Wirkstoffe, ist die Erforschung der verantwortlichen neurobiologischen Mechansimen. Beobachtungen von Veränderungen des biologischen Rhythmus bei Menschen mit Gemütsstörungen sind seit langem bekannt und wurden jetzt durch moderne wissenschaftliche Ergebnisse über Störungen des Tag/Nacht- Rhythmus bei psychiatrischen Patienten ergänzt. Diese Tatsachen, gemeinsam mit neuesten ausführlichen Darstellungen der molekularen und funktionellen Kreisläuefe des endogenen zirkadianen Systems liefern die Grundlage für das vorliegende Projekt, in dem wir Veränderungen des zirkadianen Rhythmus der clock genes in Tiermodellen für affektive Störungen untersuchen wollen. Wir werden uns im besonderen auf die Amygdala konzentrieren, jene subkortikale Hirnregion, die eine zentrale Stellung bei der Verarbeitung von Emotionen einnimmt. Es wird angenommen, dass die Amygdala an der Pathogenese von affektiven Störungen beteiligt und für die Reaktion auf Antidepressiva von Bedeutung sind. Wir werden zunächst die Expression von circadianen Genen ("clock genes") in den Amygdala bestimmen und mögliche diurnale Oszillationen ihrer Expression beschreiben. Dann werden wir bei Mäusen mittels Applikation von Lipopolysachariden (LPS) depressionsartiges Verhalten hervorrufen und die dadurch eventuell induzierten Verändeungen der zirkadianen Expressionsmuster der clock genes und der funktionellen Aktivität der Amygdala untersuchen. Diese Ergebnisse werden dann mit jenen aus einem anderen, nicht immunologisch induzierten Maus-Modell für Depression ("unpredictable chronic mild stress", UCMS) verglichen werden und so auch der Einfluss des Immunsystems auf depressionsartiges Verhalten und Veränderung der Expressions der clock genes untersucht werden. Schliesslich soll der zugrunde liegenden molekulare Signaltransdultionsaweg analysiert werden. Zukünftig wollen wir untersuchen, ob Verändeungen von zirkadianen Oszillationen in den Amygdala ursaechlich mit der Entwicklung von depressionsartigem Verhalten zusammenhängen und ob man durch die Modulation von "clock genes" in den Amygdala einen antidepressiven Effekt im Mausmodell erzielen kann.

Störungen der zirkadianen Rhythmik von Verhaltens- und anderen physiologischen Prozessen sind häufig in Patienten mit depressiven Störungen zu beobachten. Jedoch wurde eine direkte Beteiligung des zirkadianen Systems in der Pathophysiologie der Depression bzw. deren molekularen Schnittstelle bisher noch nicht beschrieben. In diesem Projekt wurden drei, einander ergänzende Zugänge gewählt, um die mögliche Rolle der sogenannten clock genes, der molekularen Organisatoren des zirkadianen Rhythmus im depressionsartigen Verhalten der Maus zu untersuchen. Hier wurde ein Schwerpunkt auf die Untersuchung dieser Gene in jenen Gehirnregionen, welche vermutlich am neuronalen Schaltkreis der Depression beteiligt sind (Amygdala und Hipppokampus), gelegt. Es konnte gezeigt werden, dass depressionsartiges Verhalten bei der Maus, welches - in Analogie zur menschlichen Situation durch langandauernde Stress-Exposition hervorgerufen wurde, mit einer gestörten Oszillation der clock gene Expression in den Amygdala einher geht (Savalli et al. 2014). Weiters wurde in einem Mausstamm, welcher durch selektive Inzucht hergestellt wurde, erstmalig das Vorliegen gestörter zirkadianer Verhaltensrhythmen in einem genetischen Tier-Modell für Depression mit co-morbider Angststörung beobachtet. Die molekularen Analysen ergaben einen Hinweis für eine spezielle Bedeutung des clock genes cry2 in diesem Zusammenhang (Griesauer et al. 2014). Nachfolgend konnte die positive Beeinflussung, sowohl der Verhaltens- als auch der molekularen Veränderungen durch pharmakologische antidepressive Therapie experimentell bewiesen werden (Schaufler et al. 2016). Zusätzlich wurde die konkrete Rolle von cry2 bei der Depression anhand der Charakterisierung des Verhaltens von cry2-defizienten Mäusen untersucht, welche vermehrt anhedonisches Verhalten und Depression-assoziierte Angst, zeigten (Savalli et al. 2015). Zusammen verstärken diese Daten die Hypothese, dass die abnorme Kontrolle der zirkadianen Rhythmik bei Depression tatsächlich ein direktes Ergebnis des psychischen Krankheitszustandes selbst sein könnte. Weiters konnten solide experimentelle Hinweise für eine konkrete Beteiligung der clock genes an den zugrunde liegenden neuropathologischen Prozessen gewonnen werden. Diese Ergebnisse bilden auch die Grundlage für zukünftige Untersuchungen, welche auf die Identifizierung alternativer pharmakologischer Behandlungsstrategien bzw. neuer Biomarker für Depression gerichtet sein könnten.